Per il trattamento dei sintomi della post–menopausa, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere intrapresa una attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

Non applicare il prodotto sulle ghiandole mammarie e sulle mucose.

Le evidenze riguardanti il rischio associato alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Comunque, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto rischio–beneficio per queste pazienti può essere più favorevole rispetto a quello di donne più anziane.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito “Tumore al seno”). Indagini cliniche, inclusi appropriati esami strumentali come ad esempio la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con GELESTRA:

– leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;

– fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

– fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti (es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario);

– ipertensione;

– epatopatie (es. adenoma epatico);

– diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

– colelitiasi;

– emicrania o cefalea grave;

– lupus eritematoso sistemico;

– anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

– epilessia;

– asma;

– otosclerosi.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

– ittero o deterioramento della funzione epatica;

– aumento significativo della pressione arteriosa;

– esordio di cefalea di tipo emicranico;

– gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Nelle donne con utero intatto,il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. L’aumento riportato del rischio di tumore endometriale in donne trattate con estrogeni da soli è di 2–12 volte maggiore di quello di donne non trattate, a seconda della durata del trattamento ed al dosaggio di estrogeni utilizzato (vedere sezione 4.8). In seguito all’interruzione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni nelle donne non isterectomizzate, riduce molto questo rischio.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Tumore al seno

Le evidenze cliniche suggeriscono complessivamente un aumento del rischio di tumore al seno in donne che assumono estrogeni da soli o in associazione con progestinici; l’incremento di tale rischio dipende dalla durata della TOS.

Terapia combinata estrogeno–progestinico

Uno studio randomizzato controllato con placebo, il Women’s Health Initiative (WHI) study, e studi epidemiologici,concordano nel riportare un aumento del rischio di tumore mammario, in donne che hanno ricevuto una TOS con combinazioni estro progestiniche, che diventa evidente dopo circa 3 anni di trattamento (vedere sezione 4.8).

Terapia con estrogeni da soli

Lo studio WHI non riporta un aumento del rischio di tumore mammario in donne isterectomizzate che hanno ricevuto una TOS con estrogeni da soli. Studi osservazionali mostrano in generale un lieve aumento del rischio di diagnosi di tumore al seno che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato in donne che hanno ricevuto una TOS con combinazioni estro–progestiniche (vedere sezione 4.8).

L’incremento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo ma ritorna alla situazione di base entro alcuni (massimo 5) anni dopo l’interruzione del trattamento.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estro–progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che potrebbe influenzare negativamente l’individuazione radiologica del tumore mammario.

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico e molto più raro del tumore al seno. L’assunzione a lungo termine (almeno 5–10 anni) di TOS con estrogeni da soli è stata associata ad un lieve aumento de rischio di carcinoma ovarico (vedere sezione 4.8). Alcuni studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che l’assunzione a lungo termine di TOS con combinazioni estro–progestiniche possa presentare un rischio simile o lievemente inferiore (vedere sezione 4.8).

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata ad un aumento di 1,3 - 3 volte del rischio di sviluppare tromboembolismo venoso (cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare). Tale evento si manifesta nel primo anno di TOS più facilmente che in seguito (vedere sezione 4.8).

Pazienti con stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio ed è pertanto controindicata in tali pazienti (vedere sezione 4.3).

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità grave (BMI> 30), periodo di gravidanza e post–partum, lupus eritematoso sistemico e tumori.

Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.

Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, è raccomandabile sospendere temporaneamente la TOS 4–6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della paziente.

Alle donne che non hanno una storia personale positiva di tromboembolismo venoso ma che presentano un eredità di primo grado per trombosi in giovane età, può essere offerto uno screening previa avvertenza sulle limitazioni di tale screening (solo una parte dei difetti trombofilici possono essere identificati dalle metodiche diagnostiche disponibili).

La TOS è controindicata nelle pazienti in cui venga identificata la presenza di un difetto trombofilico con una storia familiare positiva o se il difetto è grave (es. carenze di antitrombina, proteina S, proteina C o una combinazione di difetti).

Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto rischio–beneficio della TOS.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvisate di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica

Studi clinici randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare in donne con o senza patologia cardiaca coronarica che abbiano assunto una TOS con estrogeni da soli o con combinazioni estro–progestiniche.

Terapia combinata estrogeno–progestinica

Il rischio relativo di patologia cardiaca coronarica aumenta leggermente durante una TOS con combinazioni estro–progestiniche. Considerando che il rischio assoluto di patologia cardiaca coronarica è fortemente dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi dovuti all’uso di combinazioni estro progestiniche è molto basso in donne sane in menopausa recente ma aumenterà in caso di età più avanzata.

Terapia con estrogeni da soli

Studi clinici randomizzati controllati non evidenziano un aumentato rischio di patologia cardiaca coronarica in donne isterectomizzate che hanno ricevuto una TOS con estrogeni da soli.

Rischio di ictus ischemico

La TOS con estrogeni da soli o con combinazioni estro–progestiniche è associata con un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o dal tempo della menopausa. Comunque, poiché il rischio innato di ictus dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus in donne che ricevono una TOS aumenterà con l’età (vedere sezione 4.8).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

La TOS non determina un miglioramento della funzione cognitiva. Sembra probabile un rischio aumentato di demenza in donne che hanno iniziato un trattamento continuo con estrogeni da soli o con combinazioni estroprogestiniche dopo i 65 anni.