Sintesi del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoria periferica acuta e dose cumulativa). Complessivamente, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA rispetto al solo 5-FU/FA. Tabelle delle reazioni avverse I livelli di frequenza riportati nella tabella seguente traggono origine da studi clinici in condizioni di metastasi e di trattamento adiuvante (con 416 e 1108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento con oxaliplatino + 5-FU/FA) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. I livelli di frequenza degli effetti indesiderati sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, ≤1/100), raro (≥1/10.000, ≤1/1000), molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori dettagli sono riportati dopo la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni*	Infezione	Rinite, Infezioni del tratto respiratorio superiore, Sepsi neneutropenica+	Sepsi+
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Anemia, Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Linfopenia	Neutropenia febbrile		Trombocitopenia immuno allergica, Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	Allergia/reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Iperglicemia, Ipopotassiemia, Iposodiemia	Disidratazione, Ipocalcemia	Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		Depressione Insonnia	Nervo-sismo
Patologie del sistema nervoso*-	Neuropatia sensoria periferica, Disturbi del sensorio, Disgeusia, Cefalea	Capogiri, Neurite motoria, Meningite		Disartria, Sindrome da Leucoencefalopatia, Posteriore Reversibile (RPLS o PRES) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, Disturbi della vista		Riduzione transitoria dell’acutezza visiva, Disturbi del campo visivo, Neurite ottica, Perdita transitoria della vista, reversibile dopo interruzione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Ototossicità	Sordità
Patologie vascolari		Emorragia, Vampate, Trombosi venosa profonda, Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse, Epistassi	Singhiozzo, Embolia polmonare		Malattia polmonare interstiziale, talvolta fatale, Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	Nausea, Diarrea, Vomito, Stomatite /Mucosite, Dolore addominale, Stipsi	Dispepsia, Reflusso gastroesofageo, Emorragia gastrointestinale, Emorragia rettale	Ileo, Ostruzione intestinale	Colite, inclusa diarrea da clostridium difficile, Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Disturbi della pelle, Alopecia	Esfoliazione della pelle (cioè sindrome mano e piede), Eruzione cutanea eritematosa, Eruzione cutanea, Iperidrosi, Alterazioni delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena	Artralgia, Dolore osseo
Patologie renali e urinarie		Ematuria, Disuria, Anomalie nella frequenza della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, Febbre+++, Astenia, Dolore, Reazione al sito di iniezione++++
Esami diagnostici	Aumento degli enzimi epatici, Aumento della fosfatasi alcalina ematica, Aumento della bilirubina ematica, Aumento della lattato-deidrogenasi ematica, Aumento di peso (nella terapia adiuvante)	Aumenti della creatinina ematica, Perdita di peso (in condizioni di metastasi)

* Vedere i dettagli di seguito riportati ** Vedere paragrafo 4.4. + incluso esito fatale ++ Allergie/reazioniallergiche molto comuni, talvolta fatali, che si presentano principalmente durante l’infusione. Le reazioni allergiche comuni comprendonoeruzione cutane, in particolare orticaria, congiuntivite e rinite. Le reazionianafilattiche o anafilattoidi comuni, comprendonobroncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico.È stata anche riportata ipersensibilità ritardata con oxaliplatino ore o addirittura giorni dopo l’infusione. +++ Molto comune febbre, brividi febbrili (tremori), derivanti dal meccanismo infettivo (con o senza neutropenia febbrile) o dal meccanismo immunologico. ++++ Sono state segnalate reazioni al sito d’iniezione, tra cui dolore locale, arrossamento, gonfiore e trombosi. Uno stravaso può provocare dolore e infiammazione locale che possono essere gravi e condurre a complicanze, tra cui necrosi, soprattutto se l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Condizione di metastasi			Condizione di terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Rari (> 1/10.000, <1/1000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Sindrome uremica emolitica, pancitopenia autoimmune Infezioni e infestazioni Incidenza per paziente (%)per grado)

Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Setting Metastatico	Setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi
Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica)	1,5	1,7

Esperienza post-marketing con frequenza non nota Shock settico, incluso esito fatale. Disturbi del sistema immunitario Incidenza di reazioni allergiche per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Setting Metastatico			SettingAdiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Reazioni allergiche/ Allergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Patologie del sistema nervoso La tossicità dose-limitante dell’oxaliplatino è neurologica. Essa comporta una neuropatia periferica sensoria, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenati dal freddo. Questi sintomi compaiono in fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che regrediscono solitamente nel corso del trattamento, si allunga con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o disturbi funzionali sono indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per un aggiustamento della dose o interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Questi disturbi funzionali comprendono difficoltà nell’effettuare movimenti delicati e sono una possibile conseguenza di un danno del sensorio. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa pari al 10% e 20% di una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o si risolvono completamente all’interruzione del trattamento. Nelle condizioni di terapia adiuvante del cancro del colon, 6 mesi dopo l’interruzione della terapia, l’87% dei pazienti presentava lievi sintomi o nessun sintomo. Dopo fino a 3 anni di follow-up, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) oppure parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate gravi manifestazioni neurosensoriali (vedere paragrafo 5.3). Iniziano entro alcune ore dalla somministrazione del farmaco e spesso si manifestano dopo esposizione al freddo. Si manifestano di solito come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Nell’1%-2% dei pazienti compare una sindrome acuta di disestesia faringo-laringea, caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenza oggettiva di insufficienza respiratoria (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Altri sintomi osservati occasionalmente comprendono spasmo delle mascelle/spasmi muscolari/contrazioni muscolari involontarie/contrazioni muscolari/mioclono, disturbi della coordinazione/ andatura anomala/ atassia/ disturbi dell’equilibrio, senso di oppressione della gola o al torace/ pressione/ fastidio/dolore. Agli eventi summenzionati possono associarsi inoltre disfunzioni dei nervi cranici, che possono altresì comparire come eventi isolati, come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, talvolta descritti come paralisi delle corde vocali, sensazioni anormali a carico della lingua o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al volto/dolore agli occhi, riduzione dell’acuità visita, disturbi del campo visivo. Nel corso del trattamento con oxaliplatino, sono stati riferiti altri sintomi neurologici, quali disartria, perdita del riflesso profondo del tendine e segni di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Esperienza postmarketing con frequenza non nota Convulsioni Patologie cardiache Esperienza post-marketing con frequenza non nota Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di Punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza post-marketing con frequenza non nota Laringospasmo Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Condizione di metastasi			Condizione di terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con forti agenti antiemetici. Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e insufficienza renale possono essere provocati da grave diarrea/emesi, soprattutto con l’associazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5FU) (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto raro (≤ 1/10.000) Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tale alterazione epatica, tra cui, peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Esperienza post-marketing con frequenza non nota Rabdomiolisi, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esperienza post-marketing con frequenza non nota Vasculite da ipersensibilità Patologie renali e urinarie Molto raro (≤ 1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale cauta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.