CRESEMBA 14CPS 100MG -Interazioni
Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co–somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co–somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con l’inibitore forte di CYP3A4/5 ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5. Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co–somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4). La co–somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). Possibile influenza di CRESEMBA sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co–somministrazione di CRESEMBA può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6. Medicinali trasportati dalla P–gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P–gp); la co–somministrazione con CRESEMBA può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P–gp. Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando CRESEMBA è somministrato insieme a substrati della BCRP. Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati dell’uridina difosfato–glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co–somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato con "↑", la riduzione con "↓"), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 1 sono stati condotti con la dose raccomandata di CRESEMBA. Tabella 1 Interazioni
| Medicinale co–somministrato per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) | Raccomandazione relativa alla co–somministrazione |
| Anticonvulsivanti | ||
| Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5) | Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital). | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata. |
| Antibatterici | ||
| Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5) | Isavuconazolo: | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifampicina è controindicata. |
| AUCtau: ↓ 90% | ||
| Cmax: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5) | ||
| Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifabutina è controindicata. |
| Nafcillina (inibitore moderato di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e nafcillina è controindicata. |
| Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. |
| Antimicotici | ||
| Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5) | Isavuconazolo: | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e ketoconazolo è controindicata. |
| AUCtau: ↑ 422% | ||
| Cmax: ↑ 9% | ||
| (Inibizione di CYP3A4/5) | ||
| Medicinali vegetali | ||
| Erba di S. Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4). | La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed erba di S. Giovanni è controindicata. |
| Immunosoppressori | ||
| Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5) | Ciclosporina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario. |
| AUCinf: ↑ 29% | ||
| Cmax: ↑ 6% | ||
| Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% | ||
| Cmax: ↑ 65% | ||
| Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125% | ||
| Cmax: ↑ 42% | ||
| (Inibizione di CYP3A4) | ||
| Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT) | Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA. |
| AUCinf: ↑ 35% | ||
| Cmax: ↓ 11% | ||
| (Inibizione dell’UGT) | ||
| Prednisone (substrato di CYP3A4) | Prednisolone (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 8% | La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| Cmax: ↓ 4% | ||
| (Inibizione di CYP3A4) | ||
| Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. | ||
| (Induzione di CYP3A4/5) | ||
| Oppioidi | ||
| Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. |
| (Inibizione di CYP3A4/5). | ||
| Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9) | S–metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↓ 35% | ||
| Cmax: ↑ 1% | ||
| 40% di riduzione dell’emivita terminale R–metadone (isomero attivo dell’oppiaceo). | ||
| AUCinf: ↓ 10% | ||
| Cmax: ↑ 4% | ||
| (Induzione di CYP2B6) | ||
| Antitumorali | ||
| Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P–gp) | Non studiati. Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P–gp) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. |
| Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6) | Non studiati. Le concentrazioni di ciclofosfamide possono diminuire. (Induzione di CYP2B6) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia e incremento della dose, se necessario. |
| Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3) | Metotrexato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↓ 3% | ||
| Cmax: ↓ 11% | ||
| 7–idrossimetabolita: AUCinf: ↑ 29% | ||
| Cmax: ↑ 15% | ||
| (Meccanismo sconosciuto) | ||
| Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP) | Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario. |
| Antiemetici | ||
| Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) | La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| Antidiabetici | ||
| Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1) | Metformina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose. |
| AUCinf: ↑ 52% | ||
| Cmax: ↑ 23% | ||
| (Inibizione di OCT2) | ||
| Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1) | Repaglinide: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. |
| AUCinf: ↓ 8% | ||
| Cmax: ↓ 14% | ||
| Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose. | ||
| Anticoagulanti | ||
| Dabigatran etexilato (substrato della P–gp) | Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P–gp). | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario. |
| Warfarin (substrato di CYP2C9) | S–warfarin AUCinf: ↑ 11% | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Cmax: ↓ 12% R–warfarin | ||
| AUCinf: ↑ 20% | ||
| Cmax: ↓ 7% | ||
| Antiretrovirali | ||
| Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5) | Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% | Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale. |
| Cmax: ↓ 23% | ||
| Cmin, ss: ↓ 16% | ||
| a) Ritonavir: | ||
| AUCtau: ↓ 31% | ||
| Cmax: ↓ 33% | ||
| (Meccanismo sconosciuto) | ||
| Isavuconazolo: | ||
| AUCtau: ↑ 96% | ||
| Cmax: ↑ 74% | ||
| (Inibizione di CYP3A4/5) | ||
| Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5) | Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. (Induzione di CYP3A4/5) | La somministrazione concomitante di CRESEMBA e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata. |
| Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6) | Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. (Induzione di CYP2B6) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) | La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed efavirenz è controindicata. |
| Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) | La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed etravirina è controindicata. |
| Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5) | Indinavir:b) | Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario. |
| AUCinf: ↓ 36% | ||
| Cmax: ↓ 52% | ||
| (Meccanismo sconosciuto) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) | ||
| Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4) | Non studiati. Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare (inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5). | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. |
| Altri inibitori delle proteasi (ad es. amprenavir, nelfinavir) (inibitori forti o moderati e substrati di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni dell’inibitore delle proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5). | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Inibitori delle proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. |
| Altro NNRTI (ad es. delavirdina e nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6) | Non studiati. Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. |
| Antiacidi | ||
| Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–) | Isavuconazolo: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCtau: ↑ 8% | ||
| Cmax: ↑ 5% | ||
| Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–) | Omeprazolo: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↓ 11% | ||
| Cmax: ↓ 23% | ||
| Farmaci ipolipemizzanti | ||
| Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP) | Atorvastatina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine. |
| AUCinf: ↑ 37% | ||
| Cmax: ↑ 3% | ||
| Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP) | ||
| Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5) | Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) | La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| Antiaritmici | ||
| Digossina (substrato della P–gp) | Digossina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare. |
| AUCinf: ↑ 25% | ||
| Cmax: ↑ 33% | ||
| (Inibizione della P–gp) | ||
| Contraccettivi orali | ||
| Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5) | Etinil estradiolo | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↑ 8% | ||
| Cmax: ↑ 14% | ||
| Noretindrone | ||
| AUCinf: ↑ | ||
| 16% | ||
| Cmax: ↑ 6% | ||
| Antitussivi | ||
| Destrometorfano (substrato di CYP2D6) | Destrometorfano: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↑ 18% | ||
| Cmax: ↑ 17% | ||
| Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 4% | ||
| Cmax: ↓ 2% | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam (substrato di CYP3A4/5) | Midazolam orale: AUCinf: ↑ 103% | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario. |
| Cmax: ↑ 72% | ||
| (Inibizione di CYP3A4) | ||
| Antigottosi | ||
| Colchicina (substrato della P–gp) | Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P–gp) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario. |
| Prodotti naturali | ||
| Caffeina (substrato di CYP1A2) | Caffeina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ↑ 4% | ||
| Cmax: ↓ 1% | ||
| Ausili per smettere di fumare | ||
| Bupropione (substrato di CYP2B6) | Bupropione: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Bupropione: aumento della dose, se necessario. |
| AUCinf: ↓ 42% | ||
| Cmax: ↓ 31% | ||
| (Induzione di CYP2B6) | ||
