CRESEMBA è indicato negli adulti per il trattamento di • aspergillosi invasiva • mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co–somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co–somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con l’inibitore forte di CYP3A4/5 come ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5. Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co–somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4). La co–somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). Possibile influenza di CRESEMBA sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co–somministrazione di CRESEMBA può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6. Medicinali trasportati dalla P–gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P–gp); la co–somministrazione con CRESEMBA può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P–gp. Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando CRESEMBA è somministrato insieme a substrati della BCRP. Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati dell’uridina difosfato–glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co–somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato con "↑", la riduzione con "↓"), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 1 sono stati condotti con la dose raccomandata di CRESEMBA. Tabella 1 Interazioni

Medicinale co–somministrato per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione)	Raccomandazione relativa alla co–somministrazione
Anticonvulsivanti
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5)	Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital).	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata.
Antibatterici
Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5)	Isavuconazolo:	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifampicina è controindicata.
	AUCtau: ↓ 90%
	Cmax: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5)
Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifabutina è controindicata.
Nafcillina (inibitore moderato di	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e
CYP3A4/5)	possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	nafcillina è controindicata.
Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare.
Antimicotici
Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5)	Isavuconazolo:	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e ketoconazolo è controindicata.
	AUCtau: ↑ 422%
	Cmax: ↑ 9% (Inibizione di CYP3A4/5)
Medicinali vegetali
Erba di S. Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4).	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed erba di S. Giovanni è controindicata.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5)	Ciclosporina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario.
	AUCinf: ↑ 29%
	Cmax: ↑ 6%
	Sirolimus:
	AUCinf: ↑ 84%
	Cmax: ↑ 65%
	Tacrolimus:
	AUCinf: ↑ 125%
	Cmax: ↑ 42% (Inibizione di CYP3A4)
Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT)	Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo):	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA.
	AUCinf: ↑ 35%
	Cmax: ↓ 11% (Inibizione dell’UGT)
Prednisone (substrato di CYP3A4)	Prednisolone (metabolita attivo):	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
	AUCinf: ↑ 8%
	Cmax: ↓ 4% (Inibizione di CYP3A4)
	Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5)
Oppioidi
Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9)	S–metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 35%
	Cmax: ↑ 1% 40% di riduzione dell’emivita terminale R–metadone (isomero attivo dell’oppiaceo).
	AUCinf: ↓ 10%
	Cmax: ↑ 4% (Induzione di CYP2B6)
Antitumorali
Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P–gp)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di ciclofosfamide possono diminuire. (Induzione di CYP2B6)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia e incremento della dose, se necessario.
Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3)	Metotrexato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 3%
	Cmax: ↓ 11%
	7–idrossimetabolita:
	AUCinf: ↑ 29%
	Cmax: ↑ 15% (Meccanismo sconosciuto)
Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP)	Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario.
Antiemetici
Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5)	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
Antidiabetici
Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1)	Metformina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose.
	AUCinf: ↑ 52%
	Cmax: ↑ 23% (Inibizione di OCT2)
Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1)	Repaglinide:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 8%
	Cmax: ↓ 14%
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato (substrato della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P–gp).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario.
Warfarin (substrato di CYP2C9)	S–warfarin	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 11%
	Cmax: ↓ 12%
	R–warfarin
	AUCinf: ↑ 20%
	Cmax: ↓ 7%
Antiretrovirali
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5)	Lopinavir:	Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale.
	AUCtau: ↓ 27%
	Cmax: ↓ 23%
	Cmin, ss: ↓ 16%
	a) Ritonavir:
	AUCtau: ↓ 31%
	Cmax: ↓ 33% (Meccanismo sconosciuto)
	Isavuconazolo:
	AUCtau: ↑ 96%
	Cmax: ↑ 74% (Inibizione di CYP3A4/5)
Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata.
Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. (Induzione di CYP2B6)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed efavirenz è controindicata.
	Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)
Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed etravirina è controindicata.
Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5)	Indinavir:b)	Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario.
	AUCinf: ↓ 36%
	Cmax: ↓ 52% (Meccanismo sconosciuto)
	Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)
Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4)	Non studiati. Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare (inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
Altri inibitori delle proteasi (ad es. amprenavir, nelfinavir) (inibitori forti o moderati e substrati di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni dell’inibitore delle proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Inibitori delle proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
Altro NNRTI (ad es. delavirdina e nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
Antiacidi
Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–)	Isavuconazolo:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCtau: ↑ 8%
	Cmax: ↑ 5%
Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–)	Omeprazolo:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 11%
	Cmax: ↓ 23%
Farmaci ipolipemizzanti
Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP)	Atorvastatina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine.
	AUCinf: ↑ 37%
	Cmax: ↑ 3%
	Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP)
Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5)	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
Antiaritmici
Digossina (substrato della P–gp)	Digossina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare.
	AUCinf: ↑ 25%
	Cmax: ↑ 33% (Inibizione della P–gp)
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5)	Etinil estradiolo	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 8%
	Cmax: ↑ 14%
	Noretindrone
	AUCinf: ↑ 16%
	Cmax: ↑ 6%
Antitussivi
Destrometorfano (substrato di CYP2D6)	Destrometorfano:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 18%
	Cmax: ↑ 17%
	Destrorfano (metabolita attivo):
	AUCinf: ↑ 4%
	Cmax: ↓ 2%
Benzodiazepine
Midazolam (substrato di CYP3A4/5)	Midazolam orale:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario.
	AUCinf: ↑ 103%
	Cmax: ↑ 72% (Inibizione di CYP3A4)
Antigottosi
Colchicina (substrato della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P–gp)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.
Prodotti naturali
Caffeina (substrato di CYP1A2)	Caffeina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 4%
	Cmax: ↓ 1%
Ausili per smettere di fumare
Bupropione (substrato di CYP2B6)	Bupropione:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Bupropione: aumento della dose, se necessario.
	AUCinf: ↓ 42%
	Cmax: ↓ 31% (Induzione di CYP2B6)

NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P–gp, glicoproteina P. a) riduzione % dei valori minimi medi b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo. AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica–tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica–tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; C_max = concentrazione plasmatica di picco; C_min,ss = livelli minimi allo stato stazionario

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni flaconcino contiene 200 mg di isavuconazolo (sotto forma di 372,6 mg di isavuconazonio solfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.