L’esposizione a radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. In tutti i casi è necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia. Poiché Zevalin è utilizzato dopo pre–trattamento con rituximab (per dettagli vedere paragrafo 4.2), consultare anche le istruzioni per l’uso del rituximab. Il profilo di sicurezza complessivo di Zevalin dopo pre–trattamento con rituximab si basa sui dati ottenuti in cinque studi clinici con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato, sui dati ottenuti in uno studio con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea, e sulla sorveglianza post–marketing. Le reazioni avverse al farmaco osservate più comunemente nei pazienti trattati con Zevalin dopo pre–trattamento con rituximab sono trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia, infezioni, piressia, nausea, astenia, brividi, petecchie e affaticamento. Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti trattati con Zevalin dopo pre–trattamento con rituximab sono le seguenti: • Citopenia grave e prolungata (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego") • Infezioni • Emorragia durante la fase di trombocitopenia • Gravi reazioni mucocutanee (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego") • Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta Per ciascuna delle seguenti reazioni avverse gravi sono stati osservati esiti fatali. Le segnalazioni derivano da studi clinici o dall’esperienza post–marketing. • Infezione • Sepsi • Polmonite • Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta • Anemia • Pancitopenia • Emorragia durante la fase di trombocitopenia • Emorragia endocranica durante la fase di trombocitopenia • Reazioni mucocutanee, compresa la sindrome di Stevens–Johnson La frequenza delle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a Zevalin dopo pre–trattamento con rituximab è riportata nella tabella seguente. Queste reazioni avverse si basano sui dati ottenuti in cinque studi clinici con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato. Inoltre, le reazioni avverse contrassegnate con ** sono state osservate nello studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea, ove indicato. Le reazioni avverse individuate solo durante la sorveglianza post–marketing, per le quali la frequenza non può essere stimata, sono riportate alla voce "non nota". Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e per sistemi e organi (MedDRA). Le classi di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: (molto comune >=1/10, comune >=1/100, <1/10, non comune >=1/1.000, <1/100, raro >=1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse osservate in studi clinici o durante la sorveglianza post–marketing in pazienti trattati con Zevalin dopo pre–trattamento con rituximab

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezioni*	Sepsi*, Polmonite*, Infezioni delle vie urinarie, Candidiasi orale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore tumorale, Sindrome mielodisplastica / Leucemia mieloide acuta*, **		Meningioma
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Leucocitopenia, Neutropenia, Anemia*	Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Linfocitopenia
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Ansia, Insonnia
Patologie del sistema nervoso		Capogiro, Cefalea
Patologie cardiache			Tachicardia
Patologie vascolari	Petecchie**	Emorragia con trombocitopenia* Ipertensione** Ipotensione**		Emorragia intracranica con trombocitopenia *
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, Rinite
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito, Dolore addominale, Diarrea, Dispepsia, Irritazione alla gola, Costipazione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, Prurito			Reazioni mucocutanee (compresa la sindrome di Stevens– Johnson)*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia, Mialgia, Dolore alla schiena, Dolore al collo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Piressia, Rigidità Affaticamento**	Dolore, Sintomi simil–influenzali, Malessere, Edema periferico, Aumentata sudorazione			Stravaso con conseguente reazione nella sede di infusione, danno ai tessuti circostanti il linfoma e complicanze dovute a gonfiore del linfoma
* sono stati osservati esiti fatali
** osservato in uno studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione con terapia di prima linea

L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché il suo sinonimo e le condizioni correlate. • Patologie del sistema emolinfopoietico La tossicità ematologica è stata osservata molto comunemente negli studi clinici ed è un fattore limitante la dose (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Il tempo mediano al nadir delle piastrine e dei granulociti è stato di circa 60 giorni dopo l’inizio del trattamento. In studi clinici con l’indicazione di LNH recidivo o refrattario è stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 13 e 21 giorni e neutropenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 8 e 14 giorni. In seguito alla terapia di consolidamento con Zevalin dopo induzione della remissione di prima linea, il tempo mediano di recupero è stato di 20 giorni e 35 giorni per la trombocitopenia di grado 3 o 4 e di 20 giorni e 28 giorni per la neutropenia di grado 3 o 4. • Infezioni ed infestazioni – Dati ottenuti in cinque studi condotti con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario di basso grado, follicolare o trasformato: Nelle prime 13 settimane dopo il trattamento con Zevalin, molto comunemente i pazienti hanno sviluppato infezioni. Comunemente sono state osservate infezioni di grado 3 o 4. Durante il follow up, le infezioni si sono verificate comunemente. Tra queste, le infezioni di grado 3 sono state comuni, le infezioni di grado 4 non comuni. – Dati ottenuti in 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea: Le infezioni sono state osservate comunemente. Le infezioni possono essere batteriche, micotiche, virali e da riattivazione di virus latenti. • Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sono stati segnalati casi di stravaso con conseguenti reazioni nella sede di infusione, come dermatite, desquamazione e ulcera. Le radiazioni associate a Zevalin possono causare danni ai tessuti circostanti il linfoma e complicanze dovute a rigonfiamento del linfoma. • Disturbi del sistema immunitario Dati ottenuti in cinque studi condotti con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario di basso grado, follicolare o trasformato: Dopo somministrazione di Zevalin si osservano comunemente reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità gravi (grado 3/4) comprendenti l’anafilassi si verificano in meno dell’1% dei pazienti (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). • Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) – Tumori maligni secondari LNH recidivo o refrattario: In undici pazienti su 211 con LNH recidivo o refrattario assegnati al trattamento con Zevalin in quattro studi è stata osservata una sindrome mielodisplastica (SMD)/ leucemia mieloide acuta (LMA). Terapia di consolidamento: Dall’analisi finale dopo circa 7,5 anni di uno studio che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza della terapia di consolidamento con Zevalin, in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato che avevano risposto alla chemioterapia di prima linea (Studio 4, paragrafo 5.1), dei 204 pazienti che hanno ricevuto Zevalin radiomarcato con [⁹⁰Y] dopo la chemioterapia di prima linea, 26 (12,7%) dei pazienti nel braccio Zevalin hanno sviluppato un tumore maligno secondario, rispetto a 14 (6,8%) dei pazienti nel braccio di controllo. A sette pazienti (3,4%, 7/204) è stata diagnosticata SMD/LMA dopo il trattamento con Zevalin, rispetto ad un paziente (0,5%, 1/205) nel braccio di controllo, con un follow–up mediano di 7,3 anni. I decessi imputabili a tumori maligni secondari hanno incluso 8 (3,9%) pazienti nel braccio Zevalin, rispetto a 3 (1,5%) pazienti nel braccio di controllo. I decessi imputabili a SMD/LMA hanno incluso cinque (2,5%) pazienti nel braccio Zevalin, rispetto a nessun paziente nel braccio di controllo. Il rischio che si sviluppi una mielodisplasia o leucemia secondaria in seguito alla terapia con agenti alchilanti è ben noto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.