Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Yvette deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Yvette debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Yvette, può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Yvette, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima (queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai CHC contenenti levonorgestrel) che su 10.000 donne che usano un COC contenente gestodene, tra 9 e 12 svilupperanno un TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6 donne (valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei CHC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso) che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post–parto. La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEVIl rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Yvette è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe o pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Yvette non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: – gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; – dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; – maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: – comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; – tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; – dolore acuto al torace; – stordimento grave o capogiri; – battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC ad un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Yvette è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di accidente cerebrovascolare possono includere: – intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; – improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; – improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; – improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; – improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; – perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: – dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; – fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; – sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; – sudorazione, nausea, vomito o capogiri; – estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; – battiti cardiaci accelerati o irregolari. La presenza di un grave fattore di rischio o di più fattori di rischio, rispettivamente per la patologia venosa e quella arteriosa, può anche costituire una controindicazione. Anche la possibilità di istituire una terapia anticoagulante deve essere presa in considerazione. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente istruite affinché contattino il medico in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o diagnosticata, l’uso di COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un adeguato metodo contraccettivo alternativo, a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi vascolari avversi includono diabete mellito, lupus sistemico eritematoso, sindrome emolitico–uremica e patologie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme. Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere un prodromo di un evento cerebrovascolare) può giustificare la sospensione immediata del COC. • Tumori In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumento del rischio di tumore cervicale nelle utilizzatrici a lungo termine (>5 anni) di COC. Tuttavia, continuano ad esserci controversie sul ruolo di altri elementi, che possono essere fattori confondenti del comportamento sessuale o altri fattori come papilloma virus umano (HPV), che possono indurre tali risultati. Una meta–analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che c’è un lieve incremento del rischio relativo di tumore del seno (RR=1,24) nelle donne che utilizzano COC. Nel corso dei 10 anni successivi alla sospensione del trattamento con COC questo aumento del rischio scompare gradualmente. Poiché il tumore al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni di età, il numero in eccesso di diagnosi osservato nelle pazienti che utilizzano o hanno utilizzato di recente un COC è limitato rispetto al rischio generale di tumore al seno.Permettendo una diagnosi precoce, il monitoraggio clinico più regolare cui si sottopongono le donne che usano un COC può giocare un ruolo importante per l’aumento del numero di casi diagnosticati di tumore al seno. I casi di carcinoma mammario diagnosticati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati tendono a essere clinicamente meno avanzati rispetto a quelli diagnosticati nelle donne che non hanno mai usato COC.In rari casi, nelle donne in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati sono stati riscontrati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati questi tumori hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. In caso di intenso dolore addominale, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale effettuata nelle utilizzatrici di COC deve essere preso in considerazione il tumore epatico. Con l’uso di COC a dosaggio più elevato (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di cancro endometriale e ovarico è ridotto. Deve essere ancora confermato se questo valga anche per i COC a basso dosaggio o meno. • Altre patologie Quando usano un COC, le donne che soffrono di ipertrigliceridemia o con un’anamnesi familiare di ipertrigliceridemia, possono essere a rischio aumentato di pancreatite. Sebbene in molte pazienti che assumono COC sono stati osservati modesti aumenti della pressione arteriosa, un incremento clinicamente significativo è raro. Solo in questi rari casi è giustificata l’immediata interruzione del COC. Se, in corso di trattamento con un COC in una situazione preesistente di ipertensione, valori costantemente elevati di pressione arteriosa o un aumento significativo della stessa non rispondono adeguatamente al trattamento antipertensivo, il COC deve essere sospeso. Dove considerato appropriato, l’uso con COC può essere ripreso se con la terapia antipertensiva si raggiungono i valori pressori nella norma. È stato segnalato che le seguenti condizioni possono verificarsi o peggiorare sia con la gravidanza sia con l’uso di COC, ma le prove di un’associazione con l’uso di COC sono dubbie: ittero e/o prurito associato a colestasi, calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico–uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita della capacità uditiva connessa a otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema. I disturbi nella funzionalità epatica acuti o cronici possono richiedere l’interruzione del trattamento con COC fino a quando i valori della funzionalità epatica non si sono normalizzati. La recidiva di ittero colestatico e/o di prurito associato a colestasi che si sono già manifestati durante la gravidanza o durante l’uso precedente di ormoni sessuali steroidei richiede l’interruzione del trattamento con il COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina o la tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche usando COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia le pazienti diabetiche devono essere monitorate attentamente, in particolare nelle prime fasi di utilizzo di COC. Durante l’uso di COC è stato segnalato un peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può comparire cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante l’uso dei COC le pazienti con tendenza a sviluppare cloasma devono evitare l’esposizione al sole e ai raggi ultravioletti. Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di Yvette si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Yvette rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei COC può essere ridotta a causa ad esempio della dimenticanza di una compressa (vedere paragrafo 4.2), di diarrea e/o vomito (vedere paragrafo 4.2) o di una terapia concomitante (vedere paragrafo 4.5). Controllo del ciclo Come con tutti i COC, può verificarsi sanguinamento irregolare (spotting o emorragie da rottura), in particolare durante i primi mesi. Pertanto, la valutazione di ogni sanguinamento irregolare è significativa solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. Se le emorragie irregolari persistono o si verificano dopo precedenti cicli regolari, devono essere prese in considerazione cause non ormonali e devono essere adottate opportune misure diagnostiche per escludere un tumore maligno o una gravidanza. Ulteriori misure diagnostiche possono includere il raschiamento. Se si verifica amenorrea, e se Yvette è stato assunto rispettando le raccomandazioni, non c’è necessità di interrompere il trattamento o di effettuare un test di gravidanza. Se Yvette non è stato assunto rispettando le raccomandazioni o nel caso di assenza di due emorragie da sospensione consecutive, si deve escludere la gravidanza prima di continuare l’uso del COC.