Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a YESCARTA nello studio ZUMA-1, uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario hanno ricevuto cellule T positive al recettore chimerico per l’antigene (CAR) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. La durata mediana del follow-up era di 27,4 mesi. Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (58%) e infezioni (39%).Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (16%), infezioni batteriche (6%), neutropenia febbrile (6%), infezioni virali (5%) e piressia (5%). Le reazioni avverse di Grado 3 o superiore più comuni includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), afasia (7%), infezioni virali (6%), delirium (6%), ipotensione (6%) e ipertensione (6%). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono presentate le reazioni avverse riportate con YESCARTA. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco identificate con YESCARTA

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
	Molto comune	Infezioni causate da agente patogeno non specificato, Infezioni virali, Infezioni batteriche
	Comune	Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico
	Molto comune	Leucopenia, Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia
	Comune	Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
	Molto comune	Sindrome da rilascio di citochine, Ipogammaglobulinemia
	Comune	Ipersensibilità, Istiocitosi ematofagica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
	Molto comune	Disidratazione, Appetito ridotto, Ipofosfatemia, Iponatremia, Calo ponderale
	Comune	Ipocalcemia, Ipoalbuminemia
Disturbi psichiatrici
	Molto comune	Delirium, Ansia
	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
	Molto comune	Encefalopatia, Cefalea, Tremore, Capogiro, Afasia
	Comune	Atassia, Neuropatia, Crisi convulsiva, Discalculia, Mioclono
Patologie cardiache
	Molto comune	Tachicardia, Aritmia
	Comune	Arresto cardiaco, Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
	Molto comune	Ipotensione, Ipertensione
	Comune	Trombosi, Sindrome da perdita capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Molto comune	Tosse, Dispnea, Ipossia, Versamento della pleura
	Comune	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali
	Molto comune	Diarrea, Nausea, Vomito, Stipsi, Dolore addominale, Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Comune	Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Molto comune	Disfunzione motoria, Dolore a un arto, Dolore dorsale, Artralgia, Dolore muscolare
Patologie renali e urinarie
	Comune	Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Molto comune	Stanchezza, Piressia, Edema, Brividi
Esami diagnostici
	Molto comune	Alanina aminotransferasi aumentata, Aspartato aminotransferasi aumentata
	Comune	Bilirubina aumentata

Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale. Descrizione di alcune reazioni avverse Sindrome da rilascio di citochine La CRS si è verificata nel 93% dei pazienti. L’undici percento (11%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 2 giorni (intervallo: 1-12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2-29 giorni). Il 98% dei pazienti è guarito dalla CRS. I segni e sintomi più comuni associati alla CRS includevano piressia (83%), ipotensione (44%), tachicardia (24%), ipossia (23%), e brividi (20%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano lesione traumatica renale acuta, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Reazioni avverse neurologiche Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 67% dei pazienti. Il trentadue percento (32%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 5 giorni (intervallo: 1-17 giorni). La durata mediana è stata di 13 giorni (intervallo: 1-191 giorni). La maggior parte dei pazienti è guarita dai sintomi associati alle reazioni avverse neurologiche, tranne 4 pazienti con reazioni avverse neurologiche in atto al momento del decesso. I decessi erano dovuti ad altre cause.. I segni e sintomi più comuni associati alle reazioni avverse neurologiche includevano encefalopatia (58%), cefalea (40%), tremore (31%), capogiro (21%), afasia (18%) e delirium (17%). Nei pazienti cui è stato somministrato YESCARTA sono state osservate reazioni avverse gravi, tra cui encefalopatia (22%), afasia (4%), delirium (4%) e crisi convulsive (1%). Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Neutropenia febbrile e infezioni Dopo l’infusione di YESCARTA è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 36% dei pazienti. Il 39% dei pazienti nello studio ZUMA-1 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 26% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 19%, 9% e 6% dei pazienti. Le infezioni più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Citopenie prolungate L’80%, il 45% e il 40% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 24% e il 10% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Ipogammaglobulinemia Nello studio ZUMA-1, l’ipogammaglobulinemia si è verificata nel 16% dei pazienti. Cumulativamente, 33 soggetti (31%) su 108 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 24 mesi. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Immunogenicità L’immunogenicità di YESCARTA è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Tre pazienti erano risultati positivi all’antiFMC63 prima di essere trattati con YESCARTA. L’impatto di questi anticorpi sull’efficacia o sulla sicurezza è stato irrilevante. Popolazioni speciali Vi è un’esperienza limitata con YESCARTA in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con YESCARTA. Gli esiti sono risultati coerenti tra i pazienti con valore di ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per lo stesso sesso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse