Informazioni generali A causa dei rischi associati al trattamento con YESCARTA, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni: • Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti. • Infezione attiva non controllata. • Malattia del trapianto contro l’ospite (rigetto, graft-versus-host disease, GVHD) attiva. I pazienti trattati con YESCARTA non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto. YESCARTA è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di YESCARTA. Non procedere all’infusione di YESCARTA se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato. Malattie concomitanti I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) Non vi è esperienza sull’uso di YESCARTA in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di YESCARTA in questa popolazione non è stato stabilito. Sindrome da rilascio di citochine Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto frequentemente con YESCARTA, con un periodo di insorgenza da uno a 12 giorni dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.8). Accertarsi che siano disponibili almeno 4 dosi di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6), per ciascun paziente prima dell’infusione di YESCARTA. Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente al fine di rilevare precocemente eventuali segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso una struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico. Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con YESCARTA. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva. YESCARTA non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte. È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia. La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, valutare la presenza di infezioni e trattare con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto secondo pratica clinica. Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). YESCARTA continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a YESCARTA. Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

Gravità della CRS (a)	Tocilizumab	Corticosteroidi
Grado 1: I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es. febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere).	N/A	N/A
Grado 2: I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato. Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2 (b).	Somministrare tocilizumab (c) alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno. Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore. Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS.	Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab.
Grado 3: I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo. Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es. 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore). Continuare con la somministrazione di corticosteroidi fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi. In assenza di miglioramento, seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4 (vedere sotto).
Grado 4: Sintomi potenzialmente letali. Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa).	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Prendere in considerazione l’uso alternativo di altri immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano oppure peggiorano.

N/A = non disponibile/applicabile. ^(a) Lee et al 2014. ^(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche. ^(c) Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli. Reazioni avverse neurologiche Nei pazienti trattati con YESCARTA, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi epilettiche o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con YESCARTA sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per almeno 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Al paziente deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione. I pazienti che manifestano tossicità neurologiche di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con YESCARTA. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2. Tabella 2: Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche e indicazioni di trattamento

Valutazione della gravità	CRS concomitante	Assenza di CRS concomitante
Grado 2	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dalla somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 3	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose nei 3 giorni successivi.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 4	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per altri 2 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra.
	Prendere in considerazione la somministrazione di farmaci non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.

Infezioni e neutropenia febbrile La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con YESCARTA sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di YESCARTA e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali. Dopo l’infusione di YESCARTA in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche. Riattivazione dell’HBV I pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV secondo le linee guida cliniche prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale YESCARTA. Citopenie prolungate I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di YESCARTA. Dopo l’infusione di YESCARTA sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore. Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di YESCARTA. Ipogammaglobulinemia I pazienti trattati con YESCARTA possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con YESCARTA. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con YESCARTA devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline. Reazioni di ipersensibilità Con l’infusione di YESCARTA possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in YESCARTA. Tumori secondari I pazienti trattati con YESCARTA possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test. Sindrome da lisi tumorale (SLT) Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di YESCARTA, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali. Trattamento precedente con terapia con anti-CD19 Vi è una limitata esperienza con YESCARTA in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. YESCARTA non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19. Eccipienti Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalenti al 15% dell’apporto giornaliero di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto corrispondente a 2 g. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.