Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica. Posologia Per ottenere un effetto terapeutico ottimale può essere necessaria un’accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici può influire sul metabolismo di everolimus e può contribuire a questa variabilità (vedere paragrafo 4.5). Il dosaggio è calcolato individualmente sull’Area di Superficie Corporea (BSA) usando la formula di Dubois, dove il peso (W) è in chilogrammi e l’altezza (H) in centimetri: BSA = (W^0,425x H^0,7525) x 0,007184 Dose iniziale e concentrazione minima target nei SEGA associati con TSC La dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento di pazienti con SEGA è 4,5 mg/m². Una dose iniziale più alta di 7 mg/m²è raccomandata per i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni sulla base di simulazioni di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia. Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici con SEGA sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA ad eccezione dei pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni e in quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo "Compromissione epatica" di seguito e nel paragrafo 5.2). Dose iniziale e concentrazione minima target nelle crisi epilettiche refrattarie associate a TSC La dose iniziale raccomandata per Votubia per il trattamento di pazienti con crisi epilettiche è riportata in Tabella 1. Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia.Tabella 1 Dose iniziale di Votubia nelle crisi epilettiche refrattarie associate a TSC

Età	Dose iniziale senza co-somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP	Dose iniziale con cosomministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP
<6 anni	6 mg/m²	9 mg/m²
≥6 anni	5 mg/m²	8 mg/m²

Le raccomandazioni per la dose nei pazienti pediatrici con crisi epilettiche sono consistenti con quelle per la popolazione adulta, eccetto per i pazienti nella fascia di età compresa tra i 2 e meno di 6 anni e per quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo "Compromissione epatica" di seguito e il paragrafo 5.2). Monitoraggio della dose Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue intero devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’inizio del trattamento. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime da 5 a 15 ng/ml. La dose può essere aumentata per raggiungere una concentrazione minima più alta entro il range terapeutico per ottenere l’efficacia ottimale, a condizione che sia tollerata. Titolazione Il dosaggio individualizzato deve essere titolato aumentando la dose con incrementi da 1 a 4 mg per raggiungere la concentrazione targeT_minima per una risposta clinica ottimale. L’efficacia, la sicurezza, il trattamento concomitante e la concentrazione minima in vigore devono essere considerati quando si programma la titolazione della dose. La titolazione della dose individualizzata può essere basata su una semplice proporzione: Nuova dose di everolimus = dose in vigore x (concentrazione target / concentrazione in vigore) Ad esempio, la dose in vigore in un paziente sulla base della BSA è 4 mg con una concentrazione allo steady-state di 4 ng/ml. Al fine di raggiungere una concentrazione target sopra il limite inferiore della C_min di 5 ng/ml, ad esempio 8 ng/ml, la nuova dose di everolimus dovrebbe essere di 8 mg (con un incremento di 4 mg dalla dose giornaliera in vigore). Monitoraggio a lungo termine Per pazienti con SEGA associato a TSC, il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l’inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilità.Per pazienti con SEGA associato a TSC e pazienti con crisi epilettiche refrattarie associate a TSC, quando è stata raggiunta una dose stabile, le concentrazioni minime devono essere monitorate ogni 3 - 6 mesi nei pazienti che subiscono modifiche della superficie corporea, o ogni 6 - 12 mesi nei pazienti con una superficie corporea stabile, per tutta la durata del trattamento. Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o la tossicità non diventa intollerabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva abituale prescritta. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse La gestione delle sospette reazioni avverse gravi o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o la temporanea interruzione della terapia con Votubia. Per reazioni avverse di Grado 1, generalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se è richiesta una riduzione della dose, la dose raccomandata è circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Per riduzioni di dose al di sotto del più basso dosaggio disponibile, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni. La Tabella 2 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 2 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Votubia

Reazione avversa	Gravità¹	Aggiustamento della dose di Votubia
Polmonite non infettiva	Grado 2	Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane.
	Grado 3	Interrompere Votubia fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Stomatite	Grado 2	Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici)	Grado 2	Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere Votubia fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 3	Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Trombocitopenia	Grado 2 (<75, ≥50x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/L). Riprendere Votubia alla stessa dose.
	Grado 3 & 4 (<50x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/L). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Neutropenia	Grado 2 (≥1x109/L)	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3 (<1, ≥0,5x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/L). Riprendere Votubia alla stessa dose.
	Grado 4 (<0,5x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/L). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Neutropenia febbrile	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25x109/L) e assenza di febbre. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.

1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0 Monitoraggio terapeutico del farmaco È necessario un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni ematiche di everolimus utilizzando un saggio validato. Le concentrazioni minime devono essere valutate almeno 1 settimana dopo la dose iniziale, dopo ogni modifica della dose o della forma farmaceutica dopo l’inizio o la modifica della somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5) o dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh) (vedere "Compromissione epatica" nel paragrafo 5.2). Le concentrazioni minime devono essere valutate da 2 a 4 settimane dopo l’inizio o dopo la modifica della somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) dal momento che deve essere considerato il tempo di degradazione naturale degli enzimi indotti. Quando possibile, devono essere usati lo stesso saggio e lo stesso laboratorio per il monitoraggio terapeutico durante il trattamento. Passaggio tra le forme farmaceutiche Votubia è disponibile in 2 forme farmaceutiche: compresse e compresse dispersibili. Votubia compresse e Votubia compresse dispersibili non sono interscambiabili. Le due forme farmaceutiche non devono essere combinate per raggiungere la dose desiderata. Deve essere usata uniformemente la stessa forma farmaceutica, come appropriato per l’indicazione trattata. Per il passaggio tra le forme farmaceutiche, la dose deve essere aggiustata per essere la più vicina al dosaggio in milligrammi della nuova forma farmaceutica e la concentrazione minima di everolimus deve essere valutata almeno 1 settimana dopo (vedere sopra "Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Categorie particolari di pazienti Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Pazienti di età <18 anni: Votubia non è raccomandato per i pazienti di età <18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e compromissione epatica. Pazienti di età ≥18 anni: • Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A): 75% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino) • Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B): 50% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino) • Compromissione epatica grave (Child-Pugh C): Votubia è raccomandato solo se il beneficio desiderato supera il rischio. In questo caso, non deve essere superato il 25% della dose calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino). Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate almeno 1 settimana dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh). Popolazione pediatrica La sicurezza, l’efficacia e il profilo farmacocinetico di Votubia nei bambini al di sotto di 1 anno di età con TSC associato a SEGA non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La sicurezza, l’efficacia e il profilo farmacocinetico di Votubia nei bambini di età inferiore ai 2 anni con TSC e crisi epilettiche refrattarie non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I risultati degli studi clinici non hanno dimostrato un effetto di Votubia sulla crescita e sullo sviluppo puberale. Modo di somministrazione Votubia deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, o con il cibo o senza cibo ma sempre allo stesso modo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse dispersibili di Votubia devono essere assunte solo come sospensione e non devono essere deglutite intere, masticate o frantumate. La sospensione può essere preparata o in una siringa per uso orale o in un piccolo bicchiere. Si deve avere cura di assicurarsi che l’intera dose sia stata ingerita. La sospensione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non somministrata entro 30 minuti dalla preparazione quando si usa la siringa per uso orale o 60 minuti quando si usa un piccolo bicchiere, la sospensione deve essere eliminata e deve essere preparata una nuova sospensione (vedere paragrafo 6.3). Come diluente può essere usata solo acqua. Per ulteriori dettagli sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.