Sintesi del profilo di sicurezza Tre studi registrativi randomizzati di fase III, in doppio cieco versus placebo, comprendenti periodi di trattamento in doppio cieco e in aperto ed uno studio di fase II non randomizzato, in aperto a braccio singolo, hanno contribuito a definire il profilo di sicurezza di Votubia (n=612, inclusi 409 pazienti con età <18 anni, durata di esposizione mediana 27,4 mesi [range 0,5-83,2]). • EXIST 3 (CRAD001M&SUP2;304): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III che confrontava everolimus come trattamento aggiuntivo con bassa e alta esposizione (livello minimo [LT] range di 3-7 ng/ml [n=117] e livello massimo [HT] range di 9-15 ng/ml [n=130]) verso placebo (n=119), in pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie focali in trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici. La durata mediana del periodo in doppio cieco è stata di 18 settimane. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (361 pazienti che hanno preso almeno una dose di everolimus) è stata di 20,8 mesi (range: 0,5-37,9). • EXIST-2 (CRAD001M&SUP2;302): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=79) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC più angiomiolipoma renale (n=113) o con linfangioleiomiomatosi sporadica (LAM) più angiomiolipoma renale (n=5). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 48,1 settimane (range da 2 a 115) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 45,0 settimane (range da 9 a 115) per quelli che hanno ricevuto placebo.. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (112 pazienti che hanno assunto almeno una dose di everolimus) è stata di 46,9 mesi (range 0,5-63,9). • EXIST-1 (CRAD001M&SUP2;301): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=78) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC e SEGA indipendentemente dall’età. La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 52,2 settimane (range da 24 a 89) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 46,6 settimane (range da 14 a 88) per quelli che hanno ricevuto placebo. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (111 pazienti che avevano assunto almeno una dose di everolimus) è stata di 47,1 mesi (range 1,9-58,3). • CRAD001C2485: questo era uno studio prospettico, in aperto, a braccio singolo di fase II con everolimus in pazienti con SEGA (n=28). La durata mediana dell’esposizione era di 67,8 mesi (range 4,7-83,2). Gli eventi avversi considerati essere associati con l’uso di Votubia (reazioni avverse), in base alla revisione e valutazione medica di tutti gli eventi avversi riportati negli studi di cui sopra, sono descritti di seguito. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥1/10) sulla base dei dati di sicurezza aggregati sono (in ordine decrescente): stomatite, nasofaringite, piressia, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori, vomito, tosse, cefalea, rash, amenorrea, acne, mestruazioni irregolari, polmonite, sinusite, infezione delle vie urinarie, faringite, diminuzione dell’appetito, stanchezza e ipercolesterolemia. Le reazioni avverse più frequenti di grado 3-4 (incidenza ≥1%) sono state polmonite, stomatite, amenorrea,neutropenia, piressia, mestruazioni irregolari, cellulite e ipofosfatemia. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 mostra l’incidenza delle reazioni avverse basate sui dati complessivi di pazienti che hanno ricevuto everolimus in tre studi sulla TSC (comprendenti sia la fase in doppio cieco che l’estensione in aperto, dove applicabile). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse riportate negli studi sulla TSC

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Nasofaringite, infezione delle vie aeree superiori, polmonite a, sinusite, infezione delle vie urinarie, faringite
Comune	Otite media, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite
Non comune	Herpes zoster, sepsi, bronchite virale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità
Distrurbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia
Comune	Ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia, aggressività, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Non comune	Disgeusia
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione, linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse
Comune	Epistassi, polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stomatite b, diarrea, vomito
Comune	Stipsi, nausea, dolore addominale, flatulenza, dolore del cavo orale, gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rashc, acne
Comune	Secchezza della pelle, dermatite acneiforme, prurito, alopecia
Non comune	Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	Proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune	Amenorrea d, mestruazioni irregolari d
Comune	Menorragia, cisti ovarica, emorragia vaginale
Non comune	Mestruzione ritardatad
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia, stanchezza
Esami diagnostici
Comune	Aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell’ormone luteinizzante ematico, diminuzione del peso
Non comune	Aumento dell’ormone follicolo stimolante ematico
a Comprende polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Comprende (molto comune) stomatite, ulcerazione alla bocca, ulcera aftosa; (comune) ulcerazione della lingua, ulcerazione delle labbra e (non comune) dolore gengivale, glossite
c Comprende (molto comune) rash, (comune) rash eritematoso e (non comune) rash generalizzato, eritema, rash maculo papulare, rash maculare
d Frequenza basata sul numero di donne di età, durante il trattamento, compresa tra 10 e 55 anni nei dati raggruppati

Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è una reazione attesa. In studi clinici e in rapporti spontanei post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale), proteinuria e aumento della creatinina sierica. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici, everolimus è stato associato con eventi emorragici. In rare occasioni sono stati riportati esiti fatali nelle indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nella TSC. In studi clinici e in report spontanei post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori reazioni avverse rilevanti osservate negli studi clinici oncologici e ricevute dalle segnalazioni spontanee post-marketing, erano insufficienza cardiaca, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, rallentamento nella guarigione delle ferite e iperglicemia. Dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee nell’esperienza post-marketing, è stato riportato angioedema con e senza l’uso concomitante di ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nello studio registrativo di fase II, 22 dei 28 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età e nello studio registrativo di fase III, 101 dei 117 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età. Nello studio registrativo di fase III in pazienti affetti da TSC e crisi epilettiche refrattarie, 299 dei 366 pazienti trattati erano di età inferiore ai 18 anni. Tipologia, frequenza e gravità complessive delle reazioni avverse osservate nei bambini e negli adolescenti sono state generalmente corrispondenti a quelle osservate negli adulti, ad eccezione delle infezioni per cui sono state osservate una frequenza e una gravità più alte, specialmente nei bambini al di sotto dei 6 anni di età. Un totale di 46 dei 137 pazienti (34%) di età <6 anni ha avuto infezioni di Grado 3/4, rispetto a 49 dei 272 pazienti (18%) di età compresa tra 6 e <18 anni e 24 dei 203 pazienti (12%) di età ≥18 anni. Sono stati riportati due casi fatali dovuti a infezione su 409 pazienti di età <18 anni che ricevevano everolimus. Anziani Nei dati oncologici aggregati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus aveva un’età ≥65 anni. Il numero di pazienti oncologici con una reazione avversa che ha portato alla sospensione di everolimus è stata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni (20% verso 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione sono state polmonite (comprendente patologia polmonare interstiziale), affaticamento, dispnea e stomatite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.