a. Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più comunemente riportata durante la terapia con tirofiban, quando è stato usato contemporaneamente ad eparina, aspirina e terapia antipiastrinica orale, è stato il sanguinamento, che ha di solito comportato sanguinamento mucocutaneo lieve o sanguinamento lieve del sito di inserzione del catetere. Sono stati riportati anche sanguinamento gastrointestinale, retroperitoneale, intracranico, emorroidale e post–operatorio, ematoma epidurale nella regione spinale, emopericardio ed emorragia polmonare (alveolare). Le percentuali di sanguinamento maggiore e intracranico secondo i criteri TIMI negli studi principali di tirofiban sono stati rispettivamente <2,2% e <0,1%. La reazione avversa più grave è stato il sanguinamento fatale. Negli studi principali la somministrazione di tirofiban è stata associata a trombocitopenia (conta piastrinica <90.000/mm³), che si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con tirofiban ed eparina. L’incidenza di trombocitopenia grave (conta piastrinica <50.000/mm³) è stata dello 0,3%. Le più comuni reazioni avverse al farmaco, che non hanno comportato sanguinamento, associate a tirofiban somministrato contemporaneamente ad eparina sono state nausea (1,7%), febbre (1,5%) e cefalea (1,1%) b. Riassunto tabulato delle reazioni avverse Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse basate sull’esperienza derivante da sei studi clinici controllati in doppio cieco (comprendenti 1.953 pazienti trattati con tirofiban più eparina) nonché le reazioni avverse riportate dall’esperienza post–marketing. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dato che gli eventi post–marketing derivano da segnalazioni spontanee su una popolazione di grandezza non definita, non è possibile determinare la loro esatta incidenza. Pertanto, la frequenza di queste reazioni avverse è stata classificata come non nota. Tabella 2: Effetti indesiderati derivanti da studi clinici e dall’esperienza post–marketing

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico				Diminuzione acuta e/o grave (<20.000/mm³) della conta piastrinica
Disturbi del sistema immunitario				Gravi reazioni allergiche, incluse le reazioni anafilattiche
Patologie del sistema nervoso	Cefalea			Sanguinamento intracranico, ematoma epidurale spinale
Patologie cardiache				Emopericardio
Patologie vascolari	Ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi, epistassi		Emorragia polmonare (alveolare)
Patologie gastrointestinali	Nausea	Emorragia orale, emorragia gengivale	Emorragia gastrointestinale, ematemesi	Emorragia retroperitoneale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi
Patologie renali e urinarie		Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Febbre
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	emorragia post–operatoria*	Emorragia al sito di iniezione nel vaso
Esami diagnostici	Sangue occulto nelle feci o nelle urine	Diminuzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, conta piastrinica <90.000/mm³	Conta piastrinica < 50.000/mm³

* Relativa principalmente al sito di inserzione del catetere c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento Sia con il regime infusionale di tirofiban 0,4 mcg /kg/min sia con il regime in bolo di 25 mcg /kg, la frequenza di complicazioni emorragiche maggiori è bassa e non aumenta significativamente. Nello studio PRISM–PLUS, utilizzando il regime infusionale di 0,4 mcg /kg/min di tirofiban, l’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI è stata dell’1,4% per tirofiban in associazione con eparina e dello 0,8% per l’eparina da sola. L’incidenza di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI è stata del 10,5% per tirofiban in associazione con eparina e dell’8,0% per l’eparina da sola. La percentuale dei pazienti che hanno ricevuto una trasfusione è stata del 4,0% per tirofiban in associazione ad eparina e del 2,8% per l’eparina da sola. Con tirofiban 25 mcg /kg in bolo, i dati dello studio ADVANCE suggeriscono che il numero di sanguinamenti è basso e non sembra essere significativamente aumentato rispetto al placebo. Non vi sono stati sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI o trasfusioni in entrambi i gruppi. L’incidenza di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI con tirofiban 25 mcg /kg in bolo è stata del 4% paragonata all’1% nel gruppo placebo (p=0,19). Nello studio On–TIME 2 non sono state riscontrate differenze significative nell’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI (3,4% rispetto al 2,9% p =0,58) e di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI (5,9% rispetto al 4,4%; p=0,206) tra il regime in bolo con tirofiban 25 mcg /kg e il braccio di controllo. La frequenza di sanguinamenti maggiori (2,4% rispetto all’1,6%; p=0,44) o minori (4,8% rispetto al 6,2%; p=0,4) secondo i criteri TIMI non differisce in modo significativo tra la dose di 25 mcg /kg di Tirofiban e la dose standard di abciximab, comparate nello studio MULTISTRATEGY. In base alla valutazione di complicazioni emorragiche effettuata nell’ambito di una metaanalisi (n=4.076 pazienti con ACS), il regime in bolo con tirofiban 25 mcg /kg non aumenta in modo significativo la frequenza di episodi di sanguinamento maggiore, o trombocitopenia, se paragonato al placebo. Considerando le prove del regime in bolo con tirofiban 25 mcg /kg rispetto all’abciximab, i risultati di uno studio singolo non mostrano una differenza significativa nei sanguinamenti maggiori tra i due trattamenti. Trombocitopenia Diminuzioni acute della conta piastrinica o trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante la terapia con tirofiban rispetto al gruppo trattato con placebo. Queste diminuzioni si sono rivelate reversibili a seguito dell’interruzione di tirofiban. Sono state osservate diminuzioni acute e gravi (conta piastrinica <20.000/mm³) in pazienti senza storia clinica di trombocitopenia a seguito di ri–somministrazione di antagonisti del recettore GPIIb/IIIa e possono essere accompagnate da brividi, febbre bassa o complicazioni emorragiche.Dall’analisi degli studi che mettono a confronto il regime in bolo con tirofiban 25 mcg /kg e l’abciximab, si evince una frequenza significativamente più bassa di trombocitopenia per Tirofiban (0,45% rispetto all’1,7%; OR=0,31; p=0,004). Reazioni allergiche Reazioni allergiche gravi (ad es.: broncospasmo, orticaria) comprese reazioni anafilattiche si sono verificate durante il trattamento iniziale (anche durante il primo giorno) e durante la risomministrazione di tirofiban. Alcuni casi sono stati associati a trombocitopenia grave (conta delle piastrine <10.000/mm³). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.