TENOFOVIR DISOPROXIL TEV 30CPR -Avvertenze e precauzioni
In generale Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B). HIV-1 Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione, in accordo con le linee guida nazionali. Epatite B cronica I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio di trasmissione dell’HBV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni. Co-somministrazione con altri medicinali - Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. - Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. - La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento giornaliero, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adultaEffetti a livello renale Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di danno renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilità d’interrompere la terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale. Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per una disfunzione renale. Se tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat, è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione. La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter -hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine potrebbero essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere modificata nel caso siano co-somministrati. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Danno renale La sicurezza renale con tenofovir disoproxil è stata studiata solo a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con danno renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che necessitano di emodialisi l’impiego di tenofovir disoproxil non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l’intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renale strettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effetti a livello osseo In pazienti infetti da HIV, in uno studio clinico controllato di 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni, rispetto al basale, nei livelli dei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non c’è stato un aumento del rischio di fratture o dell’evidenza di anomalie ossee clinicamente rilevanti dopo 144 settimane di trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, caso per caso, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d’integrazioni. Effetti a livello renale Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e <12 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Monitoraggio della funzione renale La funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere determinata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento, come negli adulti (vedere sopra). Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale Sono valide le stesse raccomandazioni formulate per gli adulti (vedere sopra). Danno renale L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con danno renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano danno renale durante la terapia con tenofovir disoproxil. Effetti a livello osseo Tenofovir Disoproxil Teva può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future non sono ancora noti (vedere paragrafo 5.1). Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, si deve richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo. Malattia epatica Nei pazienti con trapianto di fegato i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati. I dati di sicurezza ed efficacia di tenofovir disoproxil sono limitati nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Questi pazienti possono essere a maggior rischio di reazioni avverse epatiche o renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati. Esacerbazioni dell’epatite Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l’inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia. Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B. Esacerbazioni post-trattamento sono usualmente associate all’innalzamento di HBV DNA, e per la maggior parte sembrano essere auto-limitate. Tuttavia, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali, nei pazienti con malattia epatica scompensata. Co-infezione con epatite C o D: Non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D. Co-infezione con HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenza da parte dell’HIV, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solamente come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV durante la terapia con tenofovir ,vedere sopra Esacerbazioni dell’epatite. Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir ha mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente quando utilizzato in combinazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere presi in considerazione i potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir e tenofovir disoproxil assunto insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir), in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir contemporaneamente a tenofovir disoproxil e ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia) e disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati alcuni disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Anziani Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil deve essere effettuato con cautela. Tenofovir Disoproxil Teva contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
