SIMVASTATINA ALM 28CPR 20MG -Avvertenze e precauzioni
Miopatia/rabdomiolisi Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, fragilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati eventi fatali. Il rischio di miopatia è maggiore in presenza di alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori dell’HMG CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è dose-dipendente. In una banca dati da studi clinici nella quale 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina ≥ 24.747 dei quali (circa il 60%) furono arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20 mg, 40 mg e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati monitorati attentamente e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti. In uno studio clinico in cui pazienti con una storia di infarto miocardico furono trattati con simvastatina 80 mg/giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente l’1% comparata con lo 0,02% per pazienti trattati con 20 mg/giorno). Circa la metà di questi casi di miopatia, si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante gli anni successivi di trattamento era circa lo 0,1%. (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica a sìmvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio dì miopatìa correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio–beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi altra possibile causa, di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli del CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o il cui dosaggio è stato aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riferire tempestivamente qualsiasi tipo di dolore, fragilità o debolezza muscolari non spiegabili. Bisogna prestare attenzione ai pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento: • Anziani (età ≥ 65 anni) • Sesso femminile • Insufficienza renale • Ipotiroidismo non controllato • Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari • Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool. In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un differente farmaco della stessa classe deve essere iniziato con molta cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se in assenza di esercizio fisico intenso, questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento nel caso si sospetti di una qualsiasi altra causa di miopatia. Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. Un numero maggiore di casi di miopatia è stato osservato nei pazienti trattati con una dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni dei livelli di CK poichè possono essere utili per identificare casi sub-clinici di miopatia. Comunque, non è certo che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere interrotta temporaneamente qualche giorno prima nel caso di importanti interventi chirurgici di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni medicinali tra farmaci (vedere paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), nefazodone, e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche con l’uso concomitante di altri fibrati niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio è incrementato dall’uso concomitante di Simvastatina 80 mg con diltiazem o amlodipina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Di conseguenza, in merito agli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inbitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve porre attenzione quando si associa simvastatina ad altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve porre attenzione quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. Simvastatina Almus non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’utilizzo sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati alcuni casi di rabdomiolisi, inclusi alcuni fatali, nei pazienti in trattamento combinato di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di contattare immediatamente il medico se accusa sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, dove è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di somministrazione concomitante di Simvastatina almus e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretto controllo medico. L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori di HMG-Co reduttasi e niacina (acido nicotinico) a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die)) i quali possono provocare miopatia quando somministrati singolarmente. I medici prevedendo una terapia combinata di simvastatina e di dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina, devono essere cauti quando i benefici attesi superano i rischi potenziali e devono monitorare i pazienti attentamente per ogni segno e sintomo di dolore muscolare, fragilità o debolezza in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando la dose di ogni medicinale deve essere incrementata. A seguito di un’analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico ongoing, un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia maggiore di quella attesa in pazienti cinesi che hanno assunto simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Quindi, deve essere prestata cautela durante il trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare di dosi di 40 mg o superiori) co-somministrate con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con le statine è dose-correlato, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi. Non è noto se c’è un rischio aumentato di miopatia in altri pazienti asiatici nei quali la simvastatina è co-somministrata a dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2,livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee–guida nazionali. Effetti epatici Negli studi clinici si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN) in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina. Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire gli esami per la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando sia indicato clinicamente. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Bisogna porre particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni dovranno essere ripetute prontamente ed eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento, specialmente se questi salgono fino a 3 x LSN e in modo persistente, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità elevate di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono state transitorie, asintomatiche e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento. Malattia interstiziale polmonare Con alcune statine, inclusa simvastatina, sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta. Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di età) La sicurezza e l’efficacia di simvastatina in pazienti con età compresa tra i 10 e i 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato su ragazzi adolescenti allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno accusato un quadro di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori ai 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato, non sono stati rilevati effetti sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Le ragazze adolescenti devono essere consigliate circa i metodi contraccettivi più appropriati da utilizzare durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti con età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono stati studiati per periodi di trattamento superiori a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini pre-pubere e nelle ragazze in periodo pre-menarca. Eccipienti: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
