Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. la LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato con la somministrazione concomitante di fibrati. Inoltre, c’è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia alla simvastatina superi la somma dei rischi individuali per i singoli farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Raccomandazioni di prescrizione per gli agenti che interagiscono sono riassunte nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono presenti nel testo, vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni associate con un aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi

Agente interagente	Raccomandazioni di prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), nefazodone	Controindicati con simvastatina
Gemfibrozil	Evitare, ma se necessario, non superare i 10 mg al giorno di simvastatina
Ciclosporina, danazolo, altri fibrati (escluso fenofibrato)	Non superare i 10 mg al giorno di simvastatina
Amiodarone, verapamil	Non superare i 20 mg al giorno di simvastatina
Diltiazem, amlodipina	Non superare i 40 mg al giorno di simvastatina
Acido fusidico	Non raccomandato con simvastatina (vedere paragrafo 4.4)
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo mentre si sta assumendo simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4 Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore di più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina a certi altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti trattati con una terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC egli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento nell’AUC della simvastatina in forma acida è presumibilmente dovuto, almeno in parte, all’inibizione del CYP3A4. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l’AUC di simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico attualmente in corso sono stati segnalati casi di miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Quindi, la dose di simvastatina non deve eccedere 20 mg al giorno nei pazienti che assumono anche amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Calcio antagonisti •Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con 40 mg o 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari almeno a 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. •Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia in pazienti che assumono 40 mg non era incrementato nei pazienti dall’uso concomitante di diltiazem. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. •Amlodipina Pazienti che assumono amlodipina trattati contemporaneamente con simvastatina 80 mg hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumono simvastatina 40 mg non era incrementato dall’uso concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con l’amlodipina ha causato un aumento di 1-6 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Quindi il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica la co-somministrazione di una dose 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un modesto incremento nella AUC di simvastatina e simvastatina acida e nel C_max della concentrazione plasmatica di simvastatina. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di interazione (se di natura farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali), in pazienti in trattamento con questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico si dimostra necessario, il trattamento con Simvastatina Almus deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione a simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Colchicina Ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi a seguito di somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento controllo di quei pazienti che assumono la combinazione. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio trattamento della tubercolosi) potrebbero accusare una perdita di efficacia di simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per simvastatina risultava ridotta al 93% a seguito di somministrazione concomitante con rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci Simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò si ritiene che la simvastatina non influenzi la concentrazione plasmatica delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari sani e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento sull’attività degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati secondo gli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Simvastatina Almus 10 mg, compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio anidro. Simvastatina Almus 20 mg, compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro. Simvastatina Almus 40 mg, compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.