E' stato dimostrato che la frequenza e la gravità delle reazioni avverse con Proleukin dipendono dalla via di somministrazione, dose e schema terapeutico. La maggior parte delle reazioni avverse sono auto-limitanti e possono regredire entro 1-2 giorni dalla sospensione della terapia. La frequenza di decessi correlati al trattamento nei 255 pazienti con RCC metastatico che avevano ricevuto Proleukin come singolo medicinale è stata del 4% (11/255). Meno dell’1% dei pazienti sottoposti a trattamento sottocutaneo è deceduto a causa di effetti indesiderati correlati al trattamento.Le reazioni avverse (tabella 1) sono riportate per ordine di frequenza, partendo dalla più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riportate dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing con Proleukin: Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezione del tratto respiratorio, sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Anemia, trombocitopenia.
Comune:	Leucopenia, coagulopatie inclusa coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia.
Non comune:	Neutropenia.
Raro:	Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, febbre neutropenica.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Reazioni di ipersensibilità.
Raro:	Anafilassi.
Patologie endocrine
Molto comune:	Ipotiroidismo.
Comune:	Ipertiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia.
Comune:	Acidosi, iperglicemia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperpotassiemia, disidratazione, iponatremia, ipofosfatemia.
Non comune:	Ipoglicemia.
Raro:	Diabete mellito.
Disturbi psichiatrici
Molto comune:	Ansia, confusione, depressione, insonnia.
Comune:	Irritabilità, agitazione, allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Vertigini, cefalea, parestesia, sonnolenza.
Comune:	Neuropatia, sincope, disturbi del linguaggio, perdita del gusto, letargia.
Non comune:	Coma, convulsioni, paralisi, miastenia.
Non nota:	Emorragia intracranica/cerebrale, accidente cerebrovascolare, leucoencefalopatia (vedere informazioni aggiuntive di seguito alla tabella)
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntiviti.
Raro:	Disturbi del nervo ottico comprendenti neurite ottica.
Patologie cardiache
Molto comune:	Tachicardia, aritmia, dolore al petto.
Comune:	Cianosi, modificazioni ECG transitorie, ischemia miocardica, palpitazioni, disturbi cardiovascolari comprendenti insufficienza cardiaca.
Non comune:	Miocardite, cardiomiopatia, arresto cardiaco, effusione pericardica
Raro:	Ipocinesia ventricolare.
Non nota:	Tamponamento cardiaco.
Patologie vascolari
Molto comune:	Ipotensione.
Comune:	Flebite, ipertensione.
Non comune:	Trombosi, tromboflebite, emorragia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Dispnea, tosse.
Comune:	Edema polmonare, versamenti pleurici, ipossia, emottisi, epistassi, congestione nasale, rinite.
Raro:	Embolia polmonare, sindrome da difficoltà respiratoria nell’adulto.
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite.
Comune:	Disfagia, dispepsia, stipsi, sanguinamento gastrointestinale tra cui emorragia rettale, ematemesi, ascite, cheilite, gastrite.
Non comune:	Pancreatite, ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale comprendente necrosi/gangrena.
Raro:	Attivazione del morbo di Crohn quiescente.
Patologie epatobiliari
Comune:	Aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della deidrogenasi lattica, iperbilirubinemia, epatomegalia o epatosplenomegalia.
Raro:	Colecistite, insufficienza epatica con esito fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eritema e rash cutaneo, dermatite esfoliativa, prurito, sudorazione.
Comune:	Alopecia, orticaria.
Non comune:	Vitiligine, edema di Quincke.
Raro:	Eritema vescicolo-bolloso, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Mialgia, artralgia.
Non comune	Miopatia, miosite
Non nota:	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Molto comune:	Oliguria, aumento del livello sierico di urea e creatinina.
Comune:	Ematuria, insufficienza renale, anuria.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazione nel sito di somministrazione*, dolore nel sito di somministrazione*, infiammazione nel sito di somministrazione*, febbre con o senza brividi, malessere, astenia e fatica, dolore, edema, incremento ponderale, calo ponderale.
Comune:	Mucosite, nodulo nel sito di somministrazione, ipotermia, malattia simil-influenzale.
Raro:	Necrosi nel sito di somministrazione.

Note: * La frequenza con cui si verificano reazioni nel sito di iniezione, dolore e infiammazione è minore in caso di somministrazione per infusione endovenosa continua. Leucoencefalopatia In letteratura sono stati riportati rari casi di leucoencefalopatia associati con l’uso di Proleukin, soprattutto in pazienti trattati per infezione da HIV. In alcuni casi ci sono stati altri fattori di rischio a predisporre la popolazione trattata a tali eventi come le infezioni opportunistiche, la cosomministrazione di interferone e cicli multipli di chemioterapia. Sindrome da aumentata permeabilità capillare Aritmie cardiache (sopraventricolari e ventricolari), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza respiratoria richiedente intubazione, emorragia o infarto gastrointestinale, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale possono essere associate alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4). La frequenza e la gravità della sindrome da aumentata permeabilità capillare sono minori dopo la somministrazione sottocutanea rispetto all’infusione endovenosa continua. Gravi manifestazioni di eosinofilia Durante il trattamento la maggior parte dei pazienti ha mostrato linfocitopenia e eosinofilia, con una linfocitosi rebound da 24 a 48 ore dopo il trattamento. Questo può essere associato al meccanismo dell’attività antitumorale di Proleukin. Sono state riportate gravi manifestazioni di eosinofilia con infiltrazione eosinofilica dei tessuti cardiaci e polmonari. Vasculite cerebrale È stata riportata vasculite cerebrale, sia isolata che in combinazione con altre manifestazioni. È stata segnalata vasculite cutanea e da ipersensibilità leucocitoclastica. Alcuni di questi casi rispondono ai corticosteroidi. Reazioni avverse durante il trattamento concomitante con interferone-alfa I seguenti effetti indesiderati sono stati raramente riportati in associazione a trattamenti concomitanti con l’interferone-alfa: glomerulonefriti “a semiluna” da IgA, miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso, rabdomiolisi e sindrome di Stevens-Johnson. Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui vengono somministrati contemporaneamente Proleukin (per via endovenosa) e interferone-alfa (vedere paragrafo 4.5). Infezioni batteriche Sono state riscontrate infezioni batteriche o esacerbazioni delle stesse, incluse setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, polmonite e infezione locale nella sede di introduzione del catetere, particolarmente dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.