Riassunto del profilo di sicurezza I dati relativi alle reazioni avverse sono derivati da uno studio clinico su un totale di 413 soggetti con IGFD primario grave. I dati sono stati raccolti anche da fonti post–marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici sono state cefalea (44%) ipoglicemia (28%), vomito (26%)’ipertrofia del sito di iniezione (17%), otite media (17%). Ipertensione intracranica/aumento di pressione intracranica si è manifestata in 4 (0.96 %) dei pazienti trattati durante gli studi clinici e in soggetti naïve al trattamento di età tra i 7 e 9 anni. Durante studi clinici condotti in altre indicazioni che hanno coinvolto un totale di circa 300 pazienti, manifestazioni da ipersensibilità locale e/o sistemica sono state riportate nell’8% dei pazienti. Nella fase di utilizzo post–marketing sono stati anche riportati casi di ipersensibilità sistemica, di cui alcuni casi erano indicativi di anafilassi. Sono state riportate anche reazioni allergiche locali nel post–marketing. Alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi a mecasermina. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita come conseguenza dello sviluppo di anticorpi. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 contiene le reazioni avverse molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100; < 1/10) e non comuni (≥1/1000; ≤1/100) che si sono verificate durante gli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Altre reazioni avverse sono state identificate durante l’uso di INCRELEX dopo la sua approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza (non note). Tabella 1: reazioni avverse

Classificazione sistemica organica	Reazioni osservate negli studi clinici	Reazioni osservate nella fase post– marketing
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune: Ipertrofia del timo
Patologie del sistema immunitario		Non note: ipersensibilità sistemica (anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema, dispnea), reazioni allergiche locali al sito di iniezione (prurito, orticaria)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: ipoglicemia
	Comune: Crisi convulsiva ipoglicemica, iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Non Comune: Depressione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Cefalea
	Comune: Convulsioni, capogiro, tremore
	Non Comune: ipertensione intracranica benigna
Patologie dell’occhio	Comune: Papilledema
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto comune: Otite media
	Comune: Ipoacusia, dolore dell’orecchio, versamento dell’orecchio medio
Patologie cardiache	Comune: Soffio cardiaco, tachicardia
	Non comuni: Cardiomegalia, ipertrofia ventricolare, insufficienza della valvola mitrale, insufficienza della valvola tricuspide
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: Sindrome da apnea notturna, ipertrofia adenoidea, ipertrofia tonsillare, russamento
Patologie gastrointestinali	Molto Comune: Vomito, dolore addominale superiore
	Comune: dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Ipertrofia cutanea anomalia dell’assetto pilifero	Non note: alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto Comune: Artralgia, dolore alle estremità.
	Comune: scoliosi, mialgia
Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (inclusi cisti e polipi)	Comune: Nevo melanocitico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune: Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Ipertrofia a livello del sito di iniezione, contusione nel sito di iniezione
	Comune: dolore al sito di iniezione reazione nel sito di iniezione (ematoma, eritema, indurimento, emorragia, irritazione),
	Non comuni: eruzione cutanea al sito di iniezione, gonfiore al sito di iniezione, lipoipertrofia
Esami diagnostici	Non Comune: aumento di peso
Procedure mediche e chirurgiche	Comune: applicazione di tubo di ventilazione transtimpanico

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità locale/sistemica Studi clinici: nel corso di studi clinici in altre indicazioni (in totale approssimativamente 300 pazienti) l’8% di pazienti ha riportato una reazione di ipersensibilità locale e/ o sistemica. Tutti i casi erano di lieve o moderata gravità e nessuno era grave. Relazioni post–marketing: ipersensibilità sistemica ha incluso sintomi come anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema e dispnea. I sintomi nei casi indicativi di anafilassi includevano orticaria, angioedema e dispnea. Per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione. Dopo ri– somministrazione del farmaco, i sintomi non si sono ripetuti in tutti i pazienti. Sono stati anche riportati casi di reazioni allergiche locali al sito di iniezione. In genere si trattava di prurito e orticaria. Ipoglicemia Dei 115(28%) soggetti che hanno manifestato uno o più episodi di ipoglicemia, 6 soggetti hanno manifestato una crisi convulsiva ipoglicemica in una o più occasioni. Ipoglicemia sintomatica è stata generalmente evitata quando un pasto o uno spuntino è stato consumato poco prima o poco dopo la somministrazione di INCRELEX. Ipertrofia al sito di iniezione Questa reazione si è verificata in 71 (17%) dei soggetti degli studi clinici ed è generalmente associata alla mancanza di una corretta rotazione dei siti di iniezione. Quando i siti di iniezione sono stati appropriatamente alternati, la condizione si è risolta. Ipertrofia tonsillare Questo è stato osservato in 38 (9%) soggetti, in particolare nei primi 2 anni di terapia con crescita tonsillare più ridotta negli anni successivi. Russamento Ciò è avvenuto in generale nel primo anno di trattamento, ed è stato segnalato in 30 soggetti (7%). Ipertensione intracranica/aumento di pressione intracranica Si è presentata in 4 soggetti (0.96 %); In due soggetti INCRELEX è stato interrotto e non ripreso; in due soggetti l’evento non si è ripresentato alla ripresa del trattamento con INCRELEX a dosi ridotte. Tutti e 4 i soggetti si sono ripresi dall’evento senza sequele. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.