Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) nei soggetti che hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2.044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2.044) dei soggetti. Elenco tabulato delle reazioni avverse Il riassunto delle informazioni sulla sicurezza è basato sui dati raccolti dagli studi clinici di fase 2 e 3 in soggetti che hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Tabella 3. Reazioni avverse riscontrate con dasabuvir in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina

Frequenza	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ribavirina	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
	*N = 2044	N = 588
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota	Reazioni anafilattiche	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Disidratazione
Disturbi psichiatrici
Molto comune	Insonnia
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, Diarrea
Comune	Vomito
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota	Scompenso epatico e insufficienza epatica	Scompenso epatico e insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Prurito
Comune		Prurito
Raro	Angioedema	Angioedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia, Stanchezza

*Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3, inclusi i soggetti con cirrosi. Nota: Per le anomalie di laboratorio si rimanda alla Tabella 4. Descrizione di reazioni avverse selezionate È stato riscontrato un aumento del tasso di iperbilirubinemia indiretta nei soggetti con cirrosi compensata rispetto ai soggetti senza cirrosi, quando la ribavirina era inclusa nel regime terapeutico. Anomalie di laboratorio Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali. Tabella 4. Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento

Parametri di laboratorio	SAPPHIRE I e II	PEARL II, III e IV	TURQUOISE II (soggetti con cirrosi)
	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir /ritonavir+ ribavirina 12 settimane N = 770 n (%)	dasabuvir e ombitasvir/paritapre vir/ritonavir 12 settimane N = 509 n (%)	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir /ritonavir+ ribavirina 12 o 24 settimane N = 380 n (%)
ALT
>5-20 x ULN* (grado 3)	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)	4/380 (1,1%)
>20 x ULN(grado 4)	3/765 (0,4%)	0	2/380 (0,5%)
Emoglobina
<100-80 g/L(grado 2)	41/765 (5,4%)	0	30/380 (7,9%)
<80-65 g/L(grado 3)	1/765 (0,1%)	0	3/380 (0,8%)
<65 g/L (grado 4)	0	0	1/380 (0,3%)
Bilirubina totale
>3-10 x ULN(grado 3)	19/765 (2,5%)	2/509 (0,4%)	37/380 (9,7%)
>10 x ULN(grado 4)	1/765 (0,1%)	0	0
*ULN: limite superiore di normalità

Aumento dei livelli sierici di ALT In un’analisi aggregata degli studi clinici su dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime 4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a causa di livelli elevati di ALT, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per un numero di giorni da uno a sette, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4). Aumento dei livelli sierici di bilirubina Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento, hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina. Pazienti trapiantati di fegato Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina (in aggiunta ai loro medicinali immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore postbasale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1.000 - 1.200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue. Pazienti con co-infezione da HIV/HCV Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi. Soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono stati studiati in 68 soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale o ESRD (vedere paragrafo 5.1). Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con insufficienza renale grave era simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 in soggetti senza insufficienza renale grave eccetto il fatto che un numero maggiore di soggetti ha richiesto un intervento dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di emoglobina associata all’uso di ribavirina. Il valore medio al basale di emoglobina era di 12,1 g/dL e la diminuzione media di emoglobina al termine del trattamento nei soggetti che assumevano ribavirina era di 1,2 g/dL. Trentanove dei 50 soggetti che assumevano ribavirina hanno richiesto l’interruzione della ribavirina, e 11 di questi pazienti hanno richiesto trattamento anche con eritropoietina. Quattro soggetti hanno manifestato un livello di emoglobina < 8 g/dL. Due soggetti hanno ricevuto una trasfusione di sangue. Gli eventi avversi ascrivibili all’anemia non sono stati riscontrati nei 18 soggetti con infezione da genotipo 1b che non hanno ricevuto ribavirina. In 18 pazienti con infezione da genotipo 1a e genotipo 4 è stato valutato anche ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir senza l’uso di ribavirina; in questi soggetti non sono stati riscontrati eventi avversi ascrivibili all’anemia. Popolazione pediatrica La sicurezza di dasabuvir in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.