EXVIERA 56CPR RIV 250MG -Avvertenze e precauzioni

Avvertenze generali Dasabuvir non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio. Dasabuvir non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2). Per i pazienti con cirrosi: • I segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici) devono essere monitorati. • Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato. • Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico. Aumento dei livelli di ALT Nel corso degli studi clinici con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3.039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo). I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note. Gravidanza e uso concomitante di ribavirina Si rimanda anche al paragrafo 4.6. Quando dasabuvir è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive). Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus La co-somministrazione di dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co-somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus. Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o reazioniavverseassociate a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive. Depressione o malattia psichiatrica Casi di depressione e più raramente di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio sono stati segnalati con il trattamento con dasabuvircon o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nella maggior parte dei casi in combinazione con ribavirina. Sebbene alcuni casi avessero una precedente anamnesi di depressione, malattia psichiatrica e/o abuso di sostanze stupefacenti, non può essere esclusa una relazione causale con il trattamento con dasabuvircon o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Si raccomanda cautela nei pazienti con una preesistente anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a segnalare al medico prescrittore ogni alterazione del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicidaria. Attività specifica per genotipo Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1. L’efficacia di dasabuvir non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo diverso dal genotipo 1; dasabuvir non deve essere usato per il trattamento di pazienti con infezione da genotipi diversi dal genotipo 1. Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir sono state stabilite in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La co-somministrazione di dasabuvir con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata. Ri-trattamento L’efficacia di dasabuvir in pazienti precedentemente esposti a dasabuvir, o a medicinali che si prevede presentino resistenza crociata, non è stata dimostrata. Uso con statine Rosuvastatina Si prevede che dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). Pitavastatina e fluvastatina Le interazioni con pitavastatina e fluvastatina non sono state studiate. Teoricamente, dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV Dasabuvir è raccomandato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, e ritonavir può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con coinfezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV non devono essere trattati con dasabuvir in assenza di una terapia antiretrovirale soppressiva. La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co-infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella2): Atazanavir può essere impiegato in associazione con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se somministrati contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina. Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per l’impiego di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane. L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione a dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto. Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). Riattivazione del virus dell’epatite B Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono, quindi, essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e i medicinali antidiabetici devono essere adeguati di conseguenza, qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta. Lattosio Exviera contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.