Exviera è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Dasabuvir deve essere sempre somministrato insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione. Interazioni farmacodinamiche La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di eventi avversi e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3. Interazioni farmacocinetiche Potenziale di dasabuvir di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir. La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da dasabuvir quando associato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche relative a dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per maggiori dettagli (vedere anche la Tabella 2). Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP) Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per i dettagli sui substrati di OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 (vedere anche la Tabella 2). Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dasabuvir è un inibitore della BCRP in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di aggiustamenti di dose/monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2). Vedere anche la Tabella 2 per avvertenze specifiche relative a rosuvastatina, che è stata valutata in uno studio di interazione farmacologica. Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale Sebbene dasabuvir sia un inibitore in vitro della P-gp, nessuna variazione significativa è stata osservata nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Non si può escludere che dasabuvir aumenti l’esposizione sistemica a dabigatran etexilato a causa dell’inibizione della P-gp a livello intestinale. Medicinali metabolizzati per glucuronidazione Dasabuvir è un inibitore di UGT1A1 in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica. Inoltre, è stato scoperto che dasabuvir inibisce UGT1A4, 1A6 e UGT2B7 intestinale in vitro a concentrazioni rilevanti in vivo. Medicinali metabolizzati dal CYP2C19 La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), tale effetto può richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (Tabella 2). Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9 warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose. Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2 Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2 duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2, diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose possono essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose. Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto Dasabuvir non inibisce in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che dasabuvir non è un inibitore dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di dasabuvir Medicinali che inibiscono il CYP2C8 La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che inibiscono il CYP2C8 (ad es., teriflunomide, deferasirox) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasabuvir. La co-somministrazione di inibitori forti del CYP2C8 è controindicata con dasabuvir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Induttori enzimatici Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2. Dasabuvir è un substrato della P-gp e di BCRP e il suo principale metabolita M1 è un substrato di OCT1 in vitro. L’inibizione della P-gp e di BCRP non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti nell’esposizione a dasabuvir (Tabella 2). Il metabolita M1 di dasabuvir è stato quantificato in tutti gli studi di interazione farmacologica. Le variazioni nell’esposizione al metabolita sono state generalmente coerenti con quelle osservate con dasabuvir, tranne che per gli studi con l’inibitore del CYP2C8 gemfibrozil, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite fino al 95%, e con l’induttore del CYP3A carbamazepina, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite solo fino al 39%. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Studi di interazione farmacologica Le raccomandazioni per la co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2. Se un paziente, mentre sta assumendo dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali ci si aspetta una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del(i) medicinale(i) concomitante(i) o deve essere considerata l’opportunità di un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2). Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali in co-somministrazione a causa del trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato completato. La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dei medicinali concomitanti. La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (C_max e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (↑ = aumento maggiore del 20%, ↓ = diminuzione maggiore del 20%, ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%). Questo elenco non è esaustivo. Dasabuvir è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le interazioni con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tabella 2. Interazioni tra dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e altri medicinali

Medicinale/Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.		↑ sulfasalazina
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ digossina	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
		↔ dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di dasabuvir, paritaprevir e ritonavir.
		↔ ombitasvir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,961,02)
		↔ paritaprevir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,821,02)
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Sulfametossazolo, trimetoprim 800/160 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir / ritonavir	↑ Sulfameto ssazolo	1,21 (1,15-1,28)	1,17 (1,14-1,20)	1,15 (1,101,20)	Non è necessario un aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↑ trimetoprim	1,17 (1,12-1,22)	1,22 (1,18-1,26)	1,25 (1,191,31)
Meccanismo: aumento del dasabuvir probabilmente dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte di trimetoprim		↑ dasabuvir	1,15 (1,02-1,31)	1,33 (1,23-1,44)	NA
		↔ ombitasvir	0,88 (0,83-0,94)	0,85 (0,80-0,90)	NA
		↓ paritaprevir	0,78 (0,61-1,01)	0,87 (0,72-1,06)	NA
AGENTI ANTITUMORALI
Apalutamide, Enzalutamide, Mitotane.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane.		↓ paritaprevir
Imatinib	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Si raccomandano un monitoraggio clinico e/o dosi più basse di imatinib.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.		↑ imatinib
ANTICOAGULANTI
Warfarin 5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-warfarin	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,0 5)	Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ S-warfarin	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,0 2)
		↔ dasabuvir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,1 3)
		↔ ombitasvir	0,94 (0,891,00)	0,96 (0,93-1,00)	0,98 (0,951,02)
		↔ paritaprevir	0,98 (0,821,18)	1,07 (0,89-1,27)	0,96 (0,851,09)
Dabigatran etexilato	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.
Meccanismo: inibizione della Pgp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir.		↑ dabigatran etexilato
ANTICONVULSIVANTI
carbamazepina 200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ carbamazepina	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,4 5)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ carbamazepina 10, 11-epossido	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,6 1)
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di carbamazepina.		↓ dasabuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	NA
		↓ ombitasvir	0,69 (0,610,78)	0,69 (0,64-0,74)	NA
		↓ paritaprevir	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	NA
Fenobarbitale	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenobarbitale.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
Fenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenitoina.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
S-mefenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per smefenitoina.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↓ s-mefenitoina
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram 10 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ escitalopram	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per escitalopram.
		↑ S-dismetil citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	NA
		↔ dasabuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,0 0)
		↔ ombitasvir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,921,02)
		↔ paritaprevir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,560,89)
Duloxetina 60 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ duloxetina	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per duloxetina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,0 1)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,961,06)
		↓ paritaprevir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,650,91)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ketoconazolo	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di ketoconazolo e paritaprevir/ritonavi r/ombitasvir.		↑ dasabuvir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	NA
		↔ ombitasvir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	NA
		↑ paritaprevir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	NA
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: l’incremento dell’esposizione a dasabuvir è dovuto all’inibizione del CYP2C8 e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è dovuto probabilmente all’inibizione di OATP1B1 da parte di gemfibrozil.		↑ paritaprevir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	NA
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4/CYP2C8 da parte di rifampicina.		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina 500 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir	↓ metformina	0,77 (0,71-0,83)	0,90 (0,84-0,97)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metformina quando cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,74-0,93)	0,86 (0,78-0,94)	0,95 (0,841,07)
		↔ ombitasvir	0,92 (0,87-0,98)	1,01 (0,97-1,05)	1,01 (0,981,04)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,44-0,91)	0,80 (0,61-1,03)	1,22 (1,131,31)
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ amlodipina	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)	NA	Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per gli effetti clinici.
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)	1,00 (0,971,04)
		↓ paritaprevir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0,68-0,88)	0,88 (0,80- 0,95)
CONTRACCETTIVI
Etinil estradiolo/ Norgestimato 0,035/0,25 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ etinil estradiolo	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,3 3)	I contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
		Metaboliti del norgestimato:
		↑ norgestrel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,5 7)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ norelgestromina	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,8 5)
		↓ dasabuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30-0,9 5)
		↔ ombitasvir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,671,14)
Noretindrone (pillola contenente solo progestinico) 0,35 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ noretindrone	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	0,85 (0,64-1,1 3)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per noretindrone o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,01 (0,90-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	0,95 (0,80-1,1 3)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,99 (0,94-1,04)	0,97 (0,901,03)
		↑ paritaprevir	1,24 (0,95-1,62)	1,23 (0,96-1,57)	1,43 (1,131,80)
DIURETICI
Furosemide 20 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	↑ furosemide	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	NA	Monitorare i pazienti per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,1 4)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↔ ombitasvir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,081,16)
		↔ paritaprevir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,161,38)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ sofosbuvir	1,61 (1,38-1,88)	2,12 (1,91-2,37)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↑ GS331007	1,02 (0,90-1,16)	1,27 (1,14-1,42)	NA
Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir. ritonavir e dasabuvir		↔ dasabuvir	1,09 (0,98-1,22)	1,02 (0,95-1,10)	0,85 (0,760,95)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,84-1,03)	0,93 (0,87-0,99)	0,92 (0,880,96)
		↔ paritaprevir	0,81 (0,65-1,01)	0,85 (0,71-1,01)	0,82 (0,671,01)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte dell’erba di San Giovanni.		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente) Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione degli OATP da parte di atazanavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneamente a dasabuvir +ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.La dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. L’associazione di atazanavir e ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV include la ribavirina, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94)
		↓ ombitasvir	0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,781,02)
		↑ paritaprevir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,065,16)
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,441,95)
Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP1B1/B3 e del CYP3A da parte di atazanavir e del CYP3A da parte della dose aggiuntiva di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,650,98)
		↔ ombitasvir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,891,13)
		↑ paritaprevir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,9415,98)
Darunavir 800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ darunavir	0,92 (0,87-0,98)	0,76 (0,71-0,82)	0,52 (0,47-0,58)	La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di resistenza [resistance associated mutations, RAM] associate a darunavir), vedere anche paragrafo 4.4. Darunavir associato con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir non è raccomandato in pazienti con resistenza estesa ai PI. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ dasabuvir	1,10 (0,88-1,37)	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
		↔ ombitasvir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,820,92)
Meccanismo: non noto.		↑ paritaprevir	1,54 (1,14-2,09)	1,29 (1,04-1,61)	1,30 (1,091,54)
Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Meccanismo: non noto.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ darunavir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 (0,48-0,67)
		↓ dasabuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
		↓ ombitasvir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,640,83)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,43-1,12)	0,59 (0,44-0,79)	0,83 (0,691,01)
Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ darunavir	0,79 (0,70-0,90)	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		↓ dasabuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
		↔ ombitasvir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,800,95)
Meccanismo: non noto.		↓ paritaprevir	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,232,05)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno¹	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ lopinavir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,931,42)	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno o 800/200 mg una volta al giorno è controindicato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir a causa dell’aumento dell’esposizione a paritaprevir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del CYP3A/dei trasportatori di efflusso da parte di lopinavir e di dosi più alte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,570,80)
		↔ ombitasvir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,141,34)
		↑ paritaprevir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,005,55)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina² 25 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rilpivirina	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	3,62 (3,12-4,2 1)	La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,18 (1,02-1,37)	1,17 (0,99-1,38)	1,10 (0,89-1,3 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	1,05 (1,01-1,0 8)
		↑ paritaprevir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 (0,93-1,64)	0,95 (0,84-1,0 7)
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio.				L’impiego concomitante con regimi a base di efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: possibile induzione enzimatica da parte di efavirenz.
Nevirapina, Etravirina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir 50 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↑ dolutegravi r	1.22 (1.15-1.29)	1.38 (1.30-1.47)	1.36 (1.191.55)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ dasabuvir	1.01 (0.92-1.11)	0.98 (0.92-1.05)	0.92 (0.850.99)
Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0.96 (0.89-1.03)	0.95 (0.90-1.00)	0.92 (0.870.98)
		↔ paritaprevir	0.89 (0.69-1.14)	0.84 (0.67-1.04)	0.66 (0.590.75)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,4 2)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		Durante la co-somministrazione, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina 600/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↔ abacavir	0.87 (0.78-0.98)	0.94 (0.90-0.99)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↓ lamivudina	0.78 (0.72-0.84)	0.88 (0.82-0.93)	1.29 (1.051.58)
		↔ dasabuvir	0.94 (0.86-1.03)	0.91 (0.86-0.96)	0.95 (0.881.02)
		↔ ombitasvir	0.82 (0.76-0.89)	0.91 (0.87-0.95)	0.92 (0.880.96)
		↔ paritaprevir	0.84 (0.69-1.02)	0.82 (0.70-0.97)	0.73 (0.630.85)
Emtricitabina/ Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ emtricitabina	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,1 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ tenofovir ed dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,3 6)
		↔ dasabuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,9 8)
		↔ ombitasvir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,901,04)
		↓ paritaprevir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,831,35)
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rosuvastatina	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,6 9)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,2 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir e ritonavir o dasabuvir.		↔ ombitasvir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,830,94)
		↑ paritaprevir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,221,68)
Pravastatina 10 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ pravastatina	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)		Ridurre la dose di pravastatina del 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,1 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,890,99)
		↔ paritaprevir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,211,59)
Fluvastatina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di OATP1B/BCRP da parte di paritaprevir.		↑ fluvastatina
		↑ pitavastatina
		↔ dasabuvir
Pitavastatina. Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir
		↔ paritaprevir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola³	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ciclosporina	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18, 09)	Quando si inizia la cosomministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, somministrare un quinto della dose giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↓ dasabuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,8 2)
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento della concentrazione di paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P-gp da parte di ciclosporina.		↔ ombitasvir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,081,23)
		↑ paritaprevir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,582,18)
Everolimus 0,75 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ everolimus	4,74 (4,29-5,25)	27,1 (24,5-30,1)	16,1 (14,517,9)4	La co-somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir con everolimus non è raccomandata, a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili.
		↔ dasabuvir	1,03 (0,90-1,18)	1,08 (0,98-1,20)	1,14 (1,051,23)
Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0,99 (0,95-1,03)	1,02 (0,99-1,05)	1,02 (0,991,06)
		↔ paritaprevi r	1,22 (1,03-1,43)	1,26 (1,07-1,49)	1,06 (0,971,16)
Sirolimus 0.5 mg in dose singola5	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ Sirolimus	6,40 (5,34-7,68)	38,0 (31,5-45,8)	19,6 (16,722,9)6	L’uso concomitante di sirolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 - 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazioni devono essere aggiustate in base alle necessità. 5 giorni dopo il completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus.
Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,04 (0,89-1,22)	1,07 (0,95-1,22)	1,13 (1,011,25)
		↔ ombitasvir	1,03 (0,93-1,15)	1,02 (0,96-1,09)	1,05 (0,981,12)
		↔ paritaprevir	1,18 (0,91-1,54)	1,19 (0,97-1,46)	1,16 (1,001,34)
Tacrolimus 2 mg in dose singola7	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ tacrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21, 2)	L’uso concomitante di tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,1 1)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,910,96)
		↓ paritaprevir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,660,80)	Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/rit onavir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la cosomministrazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
CHELANTI DEL FERRO
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deferasirox può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
		↑ dasabuvir
MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Teriflunomide può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
		↑ dasabuvir
OPPIOIDI
Metadone 20-120 mg una volta al giorno8	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-metadone	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,0 1)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ S-metadone	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,9 6)
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno8	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ buprenorfina	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12 (2,29-4,2 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina/naloxone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↑ norbuprenorfina	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	2,10 (1,49-2,9 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ naloxone	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	NA
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
MIORILASSANTI
Carisoprodolo 250 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ Carisoprodolo	0,54 (0,470,63)	0,62 (0,55-0,70)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per carisoprodolo; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione di CYP2C19 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,96 (0,911,01)	1,02 (0,97-1,07)	1,00 (0,921,10)
		↔ ombitasvi r	0,98 (0,921,04)	0,95 (0,92-0,97)	0,96 (0,920,99)
		↔ paritaprevir	0,88 (0,751,03)	0,96 (0,85-1,08)	1,14 (1,021,27)
Ciclobenzaprina 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ ciclobenzaprina	0,68 (0,610,75)	0,60 (0,53-0,68)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ciclobenzaprina; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: diminuzione probabilmente dovuta all’induzione di CYP1A2 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,98 (0,901,07)	1,01 (0,96-1,06)	1,13 (1,071,18)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,921,04)	1,00 (0,97-1,03)	1,01 (0,981,04)
		↔ paritaprevir	1,14 (0,991,32)	1,13 (1,00-1,28)	1,13 (1,011,25)
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 300 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ Paracetamolo	1,02 (0,89-1,18)	1,17 (1,09-1,26)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ ombitasvir	1,13 (1,01-1,26)	1,12 (1,05- 1,19)	1,16 (1,08-1,25)
		↔ paritaprevir	1,01 (0,80-1,27)	1,03 (0,89-1,18)	1,10 (0,97-1,26)
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ idrocodone	1,27 (1,14-1,40)	1,90 (1,72-2,10)	NA	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir		Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ omeprazolo	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	NA	Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,1 9)
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,981,11)
		↔ paritaprevir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,761,12)
Esomeprazolo, Lansoprazolo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Possono essere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/ lansoprazolo, se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↓ esomeprazolo, lansoprazolo
SEDATIVI/IPNOTICI
Zolpidem 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,001,08)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,101,38)
Diazepam 2 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓diazepam	1,18 (1,07-1,30)	0,78 (0,73-0,82)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
		↓ nordiazepam	1,10 (1,03-1,19)	0,56 (0,45-0,70)	NA
Meccanismo: Induzione di CYP2C19 da parte del ritonavir		↔ dasabuvir	1,05 (0,98-1,13)	1,01 (0,94-1,08)	1,05 (0,981,12)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,98 (0,93-1,03)	0,93 (0,880,98)
		↔ paritaprevir	0,95 (0,77-1,18)	0,91 (0,78-1,07)	0,92 (0,821,03)
Alprazolam 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)	NA	È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,1 5)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,931,04)
		↔ paritaprevir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,021,23)
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ levotiroxina
1. Anche lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
2. Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
3. Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
4. C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.
5. Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
6. C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8. Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose.
Nota: Le dosi utilizzate per dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di dasabuvir (come sodio monoidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.