Avvertenze Generali Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Mymarigold deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Mymarigold debba essere interrotto. L’uso di preservativi è necessario per protegger le donne dalle malattie trasmesse per via sessuale. 1. Disturbi della circolazione Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Mymarigold può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Mymarigold, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima ¹ che su 10.000 donne che usano un COC contenente gestodene, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6 ² donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. ¹ Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel ² Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Mymarigold è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Mymarigold non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento grave o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Mymarigold è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un contraccettivo orale combinato. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di accidente cerebrovascolare possono includere: § intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; § improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; § improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; § improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; § improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; § perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l'uso di Mymarigold si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Mymarigold rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Fattori biochimici che indicano l’ereditarietà o la predisposizione acquisita per la trombosi venosa o arteriosa, comprendono: resistenza alla Proteina C attivata, mutazione del Fattore V di Leiden, iperomocisteinemia, carenza di antitrombina III, carenza di Proteina C, della carenza di Proteina S, anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). Nel considerare il rapporto rischio/beneficio, il medico deve tener presente che il trattamento adeguato di una condizione può ridurre il rischio associato di trombosi e che il rischio associato alla gravidanza è maggiore di quello associato all’uso di contraccettivo orale combinato. 2. Tumori Carcinoma della cervice Il più importante fattore di rischio per il carcinoma della cervice è una infezione persistente con il papilloma virus umano (HPV). In alcuni studi epidemiologici, nelle donne in trattamento a lungo termine con COC, è stato segnalato un rischio aumentato di cancro della cervice; tuttavia è ancora controversa la misura in cui questo possa essere dovuto ad altre cause, screening della cervicale e comportamento sessuale, incluso l’uso di metodi di barriera. Carcinoma della mammella Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano correntemente COC hanno un rischio relativo (RR = 1.24) lievemente aumentato di avere un cancro diagnosticato della mammella. L’aumento di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro della mammella è un evento raro, il numero di casi in più di cancro alla mammella diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un COC è basso rispetto al rischio di cancro della mammella che si corre durante l’intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna evidenza di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro alla mammella nelle donne che assumono un COC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Tumori epatici Nelle donne che assumono COC sono stati segnalati tumori epatici benigni e maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo per la vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. 3. Altre condizioni Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di ipertrigliceridemia, possono presentare un rischio aumentato di pancreatite se assumono un COC. In caso di compromissione acuta o cronica della funzionalità epatica, l’uso di Mymarigold deve essere sospeso fino a quando i valori di funzionalità epatica sono tornati normali. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati nei pazienti con alterata funzionalità epatica. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è raro. Se durante l’uso di un COC si verifica ipertensione persistente clinicamente significativa, l’assunzione deve essere sospesa e l’ipertensione deve essere trattata. L’uso del COC può essere ripreso, se necessario, quando valori normali di pressione vengono ottenuti con la terapia antipertensiva. Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di COC è stata segnalata comparsa o peggioramento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia l’evidenza di una relazione è inconclusiva: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell’udito da otosclerosi. In donne con angioedema ereditario, i medicinali contenenti estrogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema. Benchè i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, nulla suggerisce che sia necessario alterare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano basse dosi di COC (contenenti < 50 mcg di etinilestradiolo). Le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate durante l’uso di un COC. Mymarigold contengono lattosio e saccarosio. I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-Lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio o con problemi ereditari rari di intolleranza al fruttosio, non devono prendere questo medicinale. L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. Durante l’uso di COC sono stati segnalati casi di peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia (vedere il paragrafo 4.5 “Interazioni”), del Morbo di Crohn e della colite ulcerativa. Può comparire cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico; le pazienti con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso di COC. Alcune utilizzatrici possono presentare amenorrea o oligomenorrea dopo la sospensione della contraccezione ormonale, soprattutto se tali condizioni erano preesistenti. Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi ormonali può diminuire in caso si dimentichi di assumere le compresse, in caso di diarrea grave o vomito (paragrafo 4.2) o di assunzione contemporanea di altri medicinali (paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo Durante l’assunzione di qualunque contraccettivo ormonale combinato possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da sospensione), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa 3 cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono deve essere considerato l’uso di COC con un più elevato contenuto ormonale. Se le emorragie irregolari si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e, per escludere affezioni maligne o una gravidanza, devono essere attuate misure diagnostiche adeguate. Occasionalmente può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se le compresse sono state assunte secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se le compresse non sono state assunte secondo le istruzioni, prima della mancata emorragia da sospensione o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare a prendere il COC si deve escludere una gravidanza.