DAUNOBLASTINA EV 1FL 20MG+10ML -Avvertenze e precauzioni

Il contatto con la pelle e le mucose deve essere evitato durante la manipolazione di daunorubicina cloridrato. Maggiori precauzioni di sicurezza devono essere osservate dai medici e dal personale infermieristico a causa della possibile azione mutagena e cancerogena di daunorubicina cloridrato. È consigliabile usare particolare cautela se si viene a contatto con escrementi e vomito dei pazienti in quanto possono contenere daunorubicina cloridrato o un suo metabolita attivo. Il personale in stato di gravidanza non deve entrare in contatto con i farmaci citostatici.Controindicazioni relative sono la pancitopenia grave o leucocitopenia o trombocitopenia isolate. Ulteriori controindicazioni relative sono le gravi aritmie cardiache, in particolare le tachicardie ventricolari o le aritmie con effetti emodinamici clinicamente rilevanti, l’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta (anche all’anamnesi), l’infarto del miocardio, i gravi disturbi dei reni e del fegato, la gravidanza e le scarse condizioni generali del paziente. Il medico curante deve valutare i rischi e i benefici e decidere il trattamento su base individuale. A causa dei suoi effetti immunosoppressivi, dopo il trattamento con daunorubicina cloridrato possono svilupparsi infezioni incontrollate, in particolare malattie virali (Herpes zoster), che possono peggiorare il quadro clinico del paziente fino a comportare un pericolo di vita. Particolare cautela deve essere usata in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o per i quali la radioterapia è in corso o è stata pianificata. Questi pazienti hanno un rischio maggiore di reazioni localizzate nella zona di radiazione (fenomeni di richiamo) durante il trattamento con daunorubicina cloridrato. Una radiazione precedente del mediastino aumenta la cardiotossicità di daunorubicina cloridrato. Prima di iniziare il trattamento con daunorubicina cloridrato i pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta dovuta al precedente trattamento citotossico (come stomatiti, neutropenia, trombocitopenia, infezioni generalizzate). Sistema ematopoietico Una mielosoppressione si verifica in tutti i pazienti dopo la somministrazione di una dose terapeutica. Una soppressione reversibile del midollo osseo si sviluppa in base alla dose di farmaco utilizzata e consiste principalmente in leucopenia, granulocitopenia (neutropenia) e trombocitopenia. L’anemia si manifesta più raramente. Il nadir si ottiene dopo 8 - 10 giorni dall’inizio della terapia. Il recupero avviene generalmente dopo 2 - 3 settimane dall’ultima iniezione. Per evitare complicanze mielotossiche è necessario un attento monitoraggio della conta ematica prima e durante il trattamento, facendo particolare attenzione ai leucociti, granulociti, piastrine ed eritrociti. Come conseguenza della mielosoppressione possono verificarsi febbre, infezioni, sepsi, shock settico, emorragie e ipossia tissutale che possono portare anche alla morte. Si deve garantire che gravi infezioni e/o episodi di emorragia vengano trattati in modo rapido ed efficace. La mielosoppressione può richiedere un trattamento di terapia intensiva. Leucemia secondaria: sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, nei pazienti trattati con antracicline (inclusa la daunorubicina). La leucemia secondaria è più comune quando questi medicinali vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati confarmaci citotossici, o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni. Cardiotossicità Il danno del miocardio è uno dei maggiori rischi del trattamento con daunorubicina cloridrato. Il danno al miocardio causato dalla daunorubicina cloridrato può avvenire in due forme. La forma acuta dose-indipendente si manifesta con aritmie sopraventricolari (tachicardia sinusale, contrazioni ventricolari premature, blocco AV) e/o anomalie non specifiche all’ECG (alterazioni del tratto ST-T, complessi QRS a bassa frequenza, onde T). Sono stati riportati angina pectoris, infarto del miocardio, fibrosi endomiocardica, pericardite/miocardite. La forma ritardata può manifestarsi con cardiomiopatia congestizia, soprattutto dopo la somministrazione di alte dosi cumulative di daunorubicina cloridrato. A volte questo si verifica durante la terapia, ma spesso anche solo mesi o anni dopo aver completato il trattamento e si manifesta clinicamente con insufficienza cardiaca globale, che talvolta causa la morte attraverso l’insufficienza cardiaca acuta. La gravità e la frequenza di questi effetti collaterali dipendono dalla dose cumulativa di daunorubicina cloridrato. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca prima, durante e dopo il trattamento al fine di individuare il rischio di complicanze cardiache il più presto possibile. Per il controllo di routine i mezzi più idonei sono l’ECG e la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (UCG, MUGA scan). La dose massima tollerata per adulti è di circa 550 mg/m², per i bambini oltre i due anni è di circa 300 mg/m² e per i bambini al di sotto dei 2 anni è di circa 10 mg/kg di peso corporeo. I fattori di rischio per la tossicità cardiaca includono anche malattie cardiovascolari in atto o silenti, precedente o concomitante radioterapia del mediastino/zona pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni, e l’uso concomitante di farmaci che riducono la contrattilità cardiaca, o di farmaci cardiotossici (ad esempio, trastuzumab). Le antracicline inclusa la daunorubicina non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotossici a meno che la funzione cardiaca del paziente sia attentamente monitorata. In pazienti in trattamento con le antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri farmaci cardiotossici, soprattutto quelli con una lunga emivita come trastuzumab, il rischio di sviluppare cardiotossicità può aumentare. Pertanto, una dose cumulativa totale di 400 mg/m² negli adulti deve essere superata con estrema cautela. I pazienti anziani, i pazienti con storia di malattia cardiaca o che hanno manifestato ipertensione arteriosa o hanno subito irradiazione toracica sono maggiormente esposti, come lo sono anche i bambini. In questi casi, una dose cumulativa totale di 400 mg /m² negli adulti non deve essere superata. A causa di maggiore rischio di danno del miocardio nei bambini e negli adolescenti, si consiglia un follow-up cardiologico a lungo termine. Diversi studi a lungo termine nei bambini suggeriscono inoltre che dopo il trattamento con antracicline si può verificare una cardiomiopatia congestizia progressiva con una latenza di molti anni ed un progressivo peggioramento. In confronto agli adulti, nei bambini l’assunzione di dosi cumulative totali più basse porta probabilmente a disfunzioni cardiache clinicamente rilevanti. Una pubblicazione di Steinherz et al. (JAMA, 25 Sett. 1991 - Vol. 266, no. 12) descrive gli effetti cardiotossici collaterali a lungo termine di doxorubicina e daunorubicina cloridrato in 201 bambini trattati. I pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa totale di doxorubicina e/o daunorubicina cloridrato tra 200 e 1275 mg/m² (mediana 450 mg/m²), e in parte anche radiazioni del mediastino. I trattamenti hanno avuto luogo dai 4 ai 20 anni fa (mediana 7 anni). Era stato supposto che la cardiotossicità della doxorubicina potesse essere paragonabile a quella della daunorubicina cloridrato. Fu osservata un’insufficienza cardiaca di pompaggio se la frazione di accorciamento dell’ecocardiogramma era stata fissata a <29% o se la frazione di eiezione risultante dalla ventricolografia del radionuclide era <50% o se si osservava una riduzione dopo esercizio fisico. L’incidenza della funzionalità cardiaca compromessa è stata dell’11% quando la dose cumulativa di antraciclina era inferiore a 400 mg/m², del 28% con una dose compresa fra 400 mg e 599 mg/m², del 47% con una dose tra 600 e 799 mg/m² e del 100% in sette pazienti che avevano ricevuto più di 800 mg/m². Ulteriori radiazioni hanno aumentato l’incidenza di disfunzione cardiaca ad ogni dose. Inoltre 9 pazienti su 201 esaminati hanno manifestato sintomi cardiaci quali insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione e aritmia. In 4 dei 9 pazienti, i sintomi si sono verificati per la prima volta 12 -18 anni dopo la fine della chemioterapia. Compromissione epatica Daunorubicina cloridrato è metabolizzata principalmente nel fegato e viene escreta attraverso la bile. Per evitare complicazioni, si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica prima di iniziare il trattamento con daunorubicina cloridrato. La compromissione della funzionalità epatica richiede una riduzione della dose, che si basa sul livello di bilirubina sierica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono ricevere la daunorubicina cloridrato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale L’insufficienza renale può anche indurre un aumento della tossicità. Quindi la funzionalità renale deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). Si possono verificare iperuricemia e nefropatia da acido urico come conseguenza della morte massiva delle cellule leucemiche con possibile alterazione della funzionalità renale, specialmente in presenza di valori elevati di globuli bianchi in fase di pre-trattamento. L’entità dipende dalla massa tumorale totale. La terapia profilattica con allopurinolo è necessaria per il trattamento della leucemia acuta (primo ciclo) al fine di evitare danni ai tubuli biliari con conseguente insufficienza renale. Lo sviluppo di una sindrome nefrosica può essere indotto. Dopo il trattamento iniziale devono essere valutati i livelli di acido urico nel sangue, di potassio, di fosfato di calcio e di creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale. Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici inclusa la daunorubicina, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono daunorubicina cloridrato. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Patologie gastrointestinali Daunorubicina cloridrato può indurre nausea e vomito. Nausea e vomito gravi possono determinare disidratazione. Si possono prevenire o alleviare nausea e vomito mediante la somministrazione di un’appropriata terapia antiemetica. Una mucosite (principalmente stomatite, più raramente esofagite) può comparire in pazienti in trattamento con daunorubicina cloridrato. Mucositi/stomatiti di solito compaiono immediatamente dopo l’inizio del trattamento e, se gravi, possono progredire in pochi giorni ad ulcerazioni della mucosa. Il recupero da questi eventi avversi avviene per la maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di terapia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dopo somministrazione paravasale si può manifestare irritazione e, a seconda della quantità, cellulite grave, ulcerazioni dolorose e necrosi tissutale. In alcune circostanze essi possono richiedere un intervento chirurgico. È possibile che si verifichi un danno tissutale irreversibile. Si possono verificare anche flebiti locali, tromboflebiti e/o sclerosi venosa/flebosclerosi, soprattutto se la daunorubicina cloridrato viene iniettata in piccoli vasi o più volte nella stessa vena. Il rischio diflebite/tromboflebite può essere ridotto seguendo le modalità di somministrazione consigliate (vedere paragrafo 4.2). Se durante la somministrazione endovenosa di daunorubicina cloridrato dovessero comparire segni o sintomi di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia. L’alopecia totale si verifica quasi sempre con la dose intera di daunorubicina cloridrato e interessa la barba, i capelli, le ascelle ed il pube. Questo effetto collaterale può provocare ansia nel paziente ma è generalmente reversibile; la ricrescita solitamente riprende dopo 2-3 mesi dall’interruzione del trattamento. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Daunorubicina cloridrato inibisce la fertilità. Possono verificarsi amenorrea e azoospermia. La gravità è dose-dipendente. Sono possibili disturbi irreversibili della fertilità (vedere paragrafo 4.6)