CLARITROMICINA TEVA 12CPR250MG -Interazioni

L’uso dei seguenti farmaci è rigorosamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica. Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Sono stati segnalati livelli elevati di cisapride nei pazienti che hanno assunto claritromicina e cisapride in concomitanza. Questi possono causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Nei pazienti che hanno assunto claritromicina e pimozide in concomitanza sono stati osservati effetti similari (vedere paragrafo 4.3). Sono state segnalate alterazioni del metabolismo di terfenadina dovute ai macrolidi, con conseguenti aumenti dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha comportato una duplicazione o triplicazione del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Sono stati osservati effetti similari con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Le segnalazioni dopo l’immissione in commercio indicano che la somministrazione concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di questi prodotti medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG–CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto le statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere considerato l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Colchicina è un substrato sia per il CYP3A, sia per il trasportatore di eflusso la P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per l’inibizione del CYP3A e della Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina, può comportare una maggiore esposizione a colchicina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). La concomitante somministrazione con ticagrelor o ranolazina è controindicata ( vedere paragrafo 4.3). Effetti di altri farmaci su claritromicina compresse I farmaci che sono induttori del CYP3A (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può comportare livelli subterapeutici di claritromicina con una conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre, può essere necessario il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo rilevante per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina, associati ad un maggiore rischio di uveite. La claritromicina è metabolizzata dall’enzima CYP3A4. Perciò, forti inibitori di questo enzima possono inibire il metabolismo della claritromicina, determinando un aumento delle concentrazioni di claritromicina nel plasma. I farmaci seguenti sono noti per la loro influenza o si sospetta che influenzino le concentrazioni in circolo di claritromicina; può essere necessario adeguare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Forti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando quelli di 14–OH–claritromicina, un metabolita che è attivo anche a livello microbiologico. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14–OH–claritromicina sono diverse per i vari batteri, l’effetto terapeutico desiderato potrebbe essere ostacolato durante la somministrazione concomitante di claritromicina e induttori dell’enzima. Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14–OH–claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14–OH–claritromicina ha un’attività ridotta verso il Mycobacterium avium complex (MAC), l’azione generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto devono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti della concentrazione media minima di claritromicina (C_min) allo steady state e dell’area sottesa alla curva (AUC) rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14–OH–claritromicina non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun adeguamento della dose di claritromicina. Un aumento delle concentrazioni di claritromicina nel plasma si può verificare anche nel caso di somministrazione di quest’ultima in concomitanza con antiacidi o ranitidina. Non è necessario adeguare il dosaggio. Ritonavir Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e 500 mg di claritromicina ogni dodici ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della C_max della claritromicina pari al 31%, un aumento della C_min del 182% ed un aumento della AUC del 77%. E’ stata notata una inibizione, praticamente completa, della formazione del 14–OH–claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzionalità renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Tuttavia, in pazienti con danno renale, deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con clearance della creatinina (CL_CR) compresa tra 30 e 60 ml/minuto, il dosaggio della claritromicina deve essere ridotto del 50%. In pazienti nei quali CL_CR <30 ml/minuto il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 75%. Non somministrare contemporaneamente più di 1 g/giorno di claritromicina con ritonavir. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta devono essere presi in considerazione adeguamenti a dosi similari quando ritonavir si usa come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori delle proteasi dell’HIV, compresi atazanavir e saquinavir (vedere la sezione sottostante, Interazioni farmacologiche bidirezionali). Effetto della claritromicina su altri farmaci Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per la sua attività di inibizione del CYP3A, e di un farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni dei farmaci che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici, sia avversi del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri farmaci noti come substrati enzimatici del CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un margine di sicurezza ristretto (per es. carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Possono essere presi in considerazione adeguamenti della dose e, se possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti che assumono claritromicina. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere o si sospetta che siano metabolizzati dallo stesso isoenzima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (per es. quietapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questo elenco non è completo. I farmaci che interagiscono con meccanismi similari attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Dopo l’immissione in commercio, vi sono state segnalazioni di torsioni di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento dell’intervallo QT durante la somministrazione concomitante di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina. Sono stati segnalati casi post–marketing di ipoglicemia a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, l’uso concomitante di claritromicina può risultare in un’inibizione dell’enzima CYP3A, che può condurre ad ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione a omeprazolo (40 mg al giorno) ad adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady–state di omeprazolo sono aumentate (C_max, AUC_{0 24} e t_1/2 aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato in monoterapia e di 5,7 quando omeprazolo è stato somministrato in concomitanza a claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ognuno di questi inibitori delle fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, il quale può essere inibito da claritromicina somministrata in concomitanza. La somministrazione concomitante di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil comporterebbe probabilmente una maggiore esposizione agli inibitori delle fosfodiesterasi. Quando sildenafil, tadalafil e vardenafil vengono somministrati in concomitanza a claritromicina, occorre prendere in considerazione la diminuzione della dose di questi farmaci. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤ 0,05) dei livelli di teofillina o carbamazepina in circolo quando uno di questi farmaci viene somministrato in concomitanza a claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una diminuzione della dose. Tolterodina La via primaria del metabolismo di tolterodina è l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via del metabolismo identificata è il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l’inibizione del CYP3A comporta concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente maggiori. Può essere necessaria una diminuzione della dose di tolterodina in presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione con scarso metabolismo del CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (per es. alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza a compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e di claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per endovena viene somministrato in concomitanza con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l’adeguamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano anche ad altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, compreso triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con claritromicina. Dopo l’immissione in commercio, vi sono state segnalazioni di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare effetti farmacologici aumentati sul SNC. Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus L’uso concomitante di claritromicina orale e ciclosporina o tacrolimus ha determinato un incremento pari a oltre il doppio dei livelli di C_min sia della ciclosporina che del tacrolimus. Effetti simili sono previsti anche per il sirolimus. Quando si inizia un trattamento con claritromicina in pazienti che stanno già ricevendo uno qualunque di questi agenti immunosoppressori, i livelli nel plasma di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, devono essere attentamente controllati e le dosi ridotte in base alle necessità. In caso di interruzione del trattamento con claritromicina in questi pazienti è nuovamente necessario un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus nel plasma come riferimento per l’adattamento della dose. Warfarin Nei pazienti in terapia con warfarin la somministrazione di claritromicina può determinare un potenziamento degli effetti del warfarin. In questi pazienti il tempo di protrombina deve essere controllato frequentemente. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, in particolare con gli aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Digossina Si ritiene che la digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso, la P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per l’inibizione della Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post–marketing, sono state segnalate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti che hanno ricevuto claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con una tossicità da digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza. Zidovudina La somministrazione orale concomitante di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo stato stazionario. Poiché sembra che claritromicina interferisca con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata in concomitanza, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo che vi sia un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV che assumono la sospensione di claritromicina con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, compresa claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (per es. fenitoina e valproato). Per questi farmaci, si consigliano determinazioni dei livelli sierici in caso di somministrazione in concomitanza con claritromicina. Sono stati segnalati livelli sierici aumentati. Interazioni farmacologiche bidirezionali Atazanavir Sia claritromicina, sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento del doppio dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14–OH–claritromicina, con un aumento dell’AUC di atazanavir del 28%. Data l’ampia finestra terapeutica per claritromicina, non è necessaria alcuna diminuzione della dose nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min.), la dose di claritromicina deve essere diminuita del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min., la dose di claritromicina deve essere diminuita del 75% utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori delle proteasi. Bloccanti del canale del calcio Si raccomanda cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come gli inibitori dei canali del calcio possono causare un aumento dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza.Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A che comportano un’interazione farmacologica bidirezionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere monitorati con attenzione per verificare segni o sintomi di un effetto farmacologico aumentato o prolungato. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule di gelatina molli, 1200 mg tre volte al giorno) in 12 volontari sani ha comportato valori di AUC allo steady state e di C_max di saquinavir che sono stati più alti del 177% e del 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e C_max di claritromicina sono stati di circa del 40% più elevati di quelli osservati con claritromicina in monoterapia. Non è necessario alcun adeguamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica che utilizzano la formulazione in capsule di gelatina molli possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando le capsule di gelatina rigide di saquinavir. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica eseguiti con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia a base di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, occorre prendere in considerazione gli effetti potenziali di ritonavir su claritromicina.