Ipercolesterolemia Atorvastatina F.I.R.M.A. è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. Atorvastatina F.I.R.M.A. è anche indicata per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare: Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetto della co–somministrazione di medicinali sull’atorvastatina Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto ad esempio, del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto possono portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe essere aumentato anche con concomitante somministrazione di atorvastatina con altri medicinali associati a potenziale rischio di indurre miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 Inibitori potenti del CYP3A4 hanno dimostrato di portare ad un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delaviridina stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata, se possibile. Nei casi in cui la co–somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere considerate dosi di atorvastatina iniziali e massime più basse e deve essere considerato un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1). Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un maggior rischio di miopatia è stata osservata con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione per la valutazione degli effetti di amiodarone o verapamil sulla atorvastatina. Sia amiodarone, sia verapamil sono noti per inibire l’attività del CYP3A4 e la co–somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell’esposizione a atorvastatina. Pertanto, deve essere considerata una dose massima più bassa di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico del paziente quando utilizzati contemporaneamente a moderati inibitori del CYP3A4. È raccomandato un monitoraggio clinico appropriato all’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti, tuttavia, è sconosciuta e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutarne l’efficacia. Inibitori della proteina di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto di inibizione dei trasportatori a livello epatico sulle concentrazioni di atorvastatina in epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e monitoraggio clinico per valutarne l’efficacia (vedi tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e dell’atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere utilizzata la dose più bassa di atorvastatina per raggiungere l’obiettivo terapeutico e il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (di ca. 25%) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con Atorvastatina F.I.R.M.A.. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando entrambi i medicinali sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicine Nonostante che non siano stati condotti studi d’interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia a seguito della co–somministrazione di atorvastatina con colchicina, pertanto deve essere osservata cautela nella prescrizione di atorvastatina con colchicina. Altre terapie concomitanti Digossina Con la somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di Atorvastatina F.I.R.M.A. e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti in terapia cronica con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato un lieve calo di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione che è ritornato alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo rarissimi casi di interazioni con anticoagulanti clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere rilevato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia iniziale per garantire che non avvenga alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta rilevata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o il trattamento viene interrotto, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata ad emorragie o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Tabella 1: Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sulla farmacocinetica di atorvastatina

Prodotto medicinale co–somministrato e dose terapeutica	atorvastatina
	Dose (mg)	Variazione AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni	20 mg, SD	↑ 7.9 volte	Nei casi in cui la co–somministrazione con atorvastatina sia necessaria, non superare i 10 mg / die di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti.
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	↑ 9,4 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui la co–somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di atorvastatina di mantenimento più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5–18, 30 min dopo dosaggio di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui la co–somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di atorvastatina di mantenimento più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di notevoli quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	↑ 51%	Dopo l’inizio della terapia o l’aggiustamento del dosaggio di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑ 33%^	Si raccomanda la dose massima più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 2 settimane	↓ inferiore a 1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione di antiacidi con idrossidi di magnesio e allumini, 30 ml QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampina 600 mg OD, 7 giorni (co–somministrata)	40 mg SD	↑ 30%	Se la co–somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la simultanea somministrazione di atorvastatina e rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrati 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 2.3 volte	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazione con boceprevir.

& Dati forniti come variazione x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co–somministrazione e atorvastatina da sola (cioè, 1 volta = nessuna variazione). Dati forniti come % di variazione rappresentano la differenza in % rispetto alla sola atorvastatina (cioè, 0% = nessuna variazione). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere di 240 ml di succo di pompelmo ha portato anche a una riduzione della AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto–idrossilato. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno comportato l’aumento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC degli attivi (atorvastatina e metaboliti). ^ Totale attività equivalente all’atorvastatina L’aumento viene indicato con "↑", la diminuzione con "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giornoTabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali co–somministrati

Atorvastatina e dosi terapeutiche	Prodotto medicinale co–somministrato
	Prodotto medicinale/Dose (mg)	Variazione AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑ 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica
	– noretindrone 1 mg	↑ 28%
	–etinilestradiolo 35 mcg	↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	Nessun cambiamento	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	↓ 27%	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	Nessun cambiamento	Nessuna raccomandazione specifica

& Dati forniti come % di variazione rappresentano la differenza in % rispetto alla sola atorvastatina (cioè, 0% = nessuna variazione). * La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di atorvastatina e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone. L’aumento viene indicato con "↑", la diminuzione con "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola Popolazione pediatrica Studi di interazione farmaco–farmaco sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 41,42–43,64 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 82,83–87,27 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 165,66–174,54 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 80 mg contiene 331,32–349,08 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.