Ipercolesterolemia Atoris è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, LDL–colesterolo, apolipoproteina B, e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote), ipercolesterolemia poligenica o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. Atoris è anche indicato per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione di una malattia cardiovascolare La prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti di altri medicinali sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato di trasporto delle proteine, ad es. il trasportatore di ricaptazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono CYP3A4 o trasportano proteine può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 : È stato dimostrato che i potenti inibitori di CYP3A4 portano ad aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche più sotto). La somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in associazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone e verapamil inibiscono l’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato del paziente quando questa viene utilizzata in concomitanza con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito agli aggiustamenti della dose dell’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variablili nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione duale di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore di ricaptazione epatocita OATP1B1), si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata ad una significativa riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia ignoto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata l’efficacia nei pazienti deve essere attentamente monitorata. Inibitori di trasporto delle proteine Gli inibitori di trasporto delle proteine (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto di inibizione dei trasportatori di ricaptazione epatica sulle concentrazioni negli epatociti non è nota. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia. Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico deve essere utilizzata la dose più bassa di atorvastatina e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per le altre statine, nell’esperienza post–marketing sono stati riferiti eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi, con atorvastatina ed acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere strettamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Colchicina Anche se non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, i casi di miopatia sono stati riportati con atorvastatina co–somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina In seguito alla somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti trattati con terapia cronica di warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benchè siano stati riferiti solo pochi casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, si deve determinare il tempo di protrombina prima di iniziare l’atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e ad intervelli abbastanza frequenti all’inizio della terapia per assicurare che non vi siano significative alterazioni nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a modificazioni nel tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione farmaco–farmaco sono stati eseguiti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni summenzionate per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.Tabella 1: Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato e regime di dose	atorvastatina
	Dose (mg)	Modificazione dell’AUC&	Raccomandazione clinica#
Tipranavir 500 mg BID /Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni	20 mg, SD	↑ 7,9 volte
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg bid, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir 300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazole 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte ^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	↑ 51%	Dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose di diltiazem, si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑ 33%^	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD	80 mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ meno dell’1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio 30 mL QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrazione concomitante)	40 mg SD	↑ 30%	Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD		Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazione con boceprevir

^& I dati forniti come cambiamento di x–volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e la sola atorvastatina (i.e., 1–volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relative alla sola atorvastatina (i.e., 0% = nessun cambiamento). ^#Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per la rilevanza clinica.* Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo causa inoltre una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossido. Grandi quantità di succo di pomplemo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti). ^ Attività equivalente dell’atorvastatina totale L’aumento è indicato con "↑", la riduzione con "↓" OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; TID = 3 volte al giorno QID = 4 volte al giorno Tabella 2: effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e regime di dose	Medicinale somministrato in concomitanza
	Medicinale/Dose (mg)	Cambiamento nell’AUC&	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 days	↑ 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati
40 mg OD per 22 days	Contraccettivi orali OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica.
	– Noretindrone 1 mg	↑ 28%
	– Etinil estradiolo 35 mcg	↑ 19%
80 mg OD per 15 days	Fenazone, 600 mg SD*	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	Nessuna variazione	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	↓ 27%	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	Nessuna variazione	Nessuna raccomandazione specifica

^&I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa alla sola atorvastatina (i.e., 0% = nessun cambiamento). * La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato effetti lievi o non rilevabili nella clearance del fenazone. L’aumento è indicato con "↑", la riduzione con "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Atoris 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Atoris 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Atoris 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Eccipienti con effetto noto::

	10 mg compresse	20 mg compresse	40 mg compresse
Lattosio monoidrato (mg/compressa)	56,9 mg	113,8 mg	227,6mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.