- Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10) - Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) - Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) - Molto raro (< 1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ezetimibe/simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami	Aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica	Comune
	Aumento della bilirubina ematica; aumento di acido urico ematico; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento rapporto internazionale normalizzato aumentato; proteinuria; diminuzione di peso	Non comune
Patologie del sistema nervoso	capogiro; cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; disturbo addominale; dolore addominale superiore; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; fastidio muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; affaticamento; malessere; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	disturbo del sonno	Non comune

Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	Aumento di ALT e/o AST	Comune
	Aumento della bilirubina ematica; aumento della CK ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi	Non comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea; parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	distensione addominale; diarrea; bocca secca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	insonnia	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio condotto su pazienti adolescenti (10 - 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati innalzamenti di ALT e/o AST (≥3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti che ricevevano ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) del gruppo in monoterapia con simvastatina; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1) condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; al 6% dei quali è stato prescritto ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9.077; al 27% dei quali è stata prescritta simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili per un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono state del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenze di danno renale, ≥5 volte l’LSN e <10 volte l’LSN in due occasioni consecutive con evidenze di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenze di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riferiti effetti avversi relativi alla colecisti nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dei ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs. 9,5% dei pazienti, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili nel corso di un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono state paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Si sono verificati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio non si sono verificati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi predefiniti, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicanze di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio Negli studi sulla co-somministrazione, l’incidenza di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X LSN, consecutivi) è stata dell’1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o proseguendo il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti della CK (≥10 X LSN) nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Esperienza post-marketing Le reazioni avverse seguenti sono state segnalate nell’uso post-marketing di ezetimibe/simvastatina o durante studi clinici, durante o l’uso post-marketing di uno dei singoli componenti. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse, dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali: stitichezza; pancreatite; gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni da ipersensibilità, comprese eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (compresa miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)** * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata frequentemente con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs. 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che permane nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante in assenza di infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito Patologie vascolari: vampata di calore; ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, reazione di fotosensibilità, piressia, rossore, dispnea e malessere. Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; prova di funzione epatica anormale Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti dei livelli di HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno. Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di deficit cognitivo (ad es. perdita di memoria, mancanza di memoria, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non gravi e reversibili con l’interruzione della terapia con statine, con tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno ad alcuni anni) e di risoluzione dei sintomi (valore mediano 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: - Disturbi del sonno, compresi incubi - Disfunzione sessuale - Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi elevati, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa