ZEVISTAT 30CPR 10MG+10MG -Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva una statina in concomitanza con ezetimibe. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. Zevistat contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta talvolta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente dei decessi. Il rischio di miopatia aumenta con alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose di simvastatina. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali partecipavano a studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata all’incirca pari a 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interferenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg/die. All’incirca metà di questi casi di miopatia si sono verificati nel primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia in ciascun anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con efficacia analoga in termini di abbassamento di C -LDL. La dose da 10/80 mg di ezetimibe/simvastatina è quindi raccomandata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto i rispettivi obiettivi terapeutici con le dosi inferiori e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Nei pazienti che assumono ezetimibe/simvastatina 10/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose inferiore di ezetimibe/simvastatina o un regime a base di statine alternativo con minore potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere in seguito Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinale e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg/die (n=9.067) o simvastatina 40 mg/die (n=9.077). Nel corso di un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con CK sierica ≥10 volte l’LSN oppure due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, ≥5 e <10 volte l’LSN in due occasioni consecutive con evidenze di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenze di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8). In una sperimentazione clinica in cui oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/20 mg/die (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico in cui pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si raccomanda cautela nella prescrizione di ezetimibe/simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto OATP epatiche può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e potenziare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Questa riduzione della funzionalità può verificarsi in conseguenza dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, sono caratterizzati da un’esposizione sistemica maggiore all’acido simvastatinico e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, in assenza di test genetici. Secondo i risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (genotipo CC) trattati con la dose da 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio per i portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il rischio relativo è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Se disponibile, deve essere considerata la possibilità di eseguire un test genotipico per la presenza dell’allele C nell’ambito della valutazione rischi/benefici, prima di prescrivere simvastatina 80 mg ai singoli pazienti, ed evitare dosi alte nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene al test genotipico non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di una causa alternativa plausibile di aumento della CK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 X LSN), rimisurare i valori 5 - 7 giorni più tardi per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Zevistat o la cui dose di Zevistat viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e devono riferire tempestivamente l’eventuale dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegata. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, misurare il livello di CK prima di iniziare la terapia nei casi seguenti: - Anziani (età ≥ 65 anni) - Sesso femminile - Danno renale - Ipotiroidismo non controllato - Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari - Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato - Alcolismo. Nei casi suddetti, deve essere valutato il rischio che il trattamento comporta in rapporto al possibile beneficio. Si raccomanda di sottoporre il paziente a monitoraggio clinico. Se il paziente ha già manifestato in precedenza un disordine muscolare durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Zevistat) deve iniziare con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 X LSN), non iniziare il trattamento. Durante il trattamento In caso di dolore, debolezza o crampi muscolari durante il trattamento con Zevistat, misurare i livelli di CK del paziente. Se tali livelli risultano significativamente elevati (>5 X LSN) in assenza di sforzo intenso, interrompere la terapia. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, valutare la possibilità di interrompere il trattamento anche se i livelli di CK sono <5 X LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevati livelli di creatinchinasi sierica, che permane nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la re-introduzione di Zevistat o l’introduzione di un altro medicinale contenente statine alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Nei pazienti che ricevevano la dose da 80 mg di simvastatina è stata osservata una percentuale più alta di casi di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda la misurazione periodica della CK, che potrebbe risultare utile per identificare i casi subclinici di miopatia. Non vi è comunque garanzia che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. La terapia con Zevistat deve essere sospesa temporaneamente alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore elettivo e se sopravvengono eventi medici o chirurgici importanti. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di Zevistat con inibitori potenti di CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali contenenti cobicistat), nonché ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa della presenza di simvastatina in Zevistat, il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di altri fibrati, con dosi ipolipidemizzanti di niacina (≥1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di Zevistat (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico con Zevistat. Per i pazienti con HoFH, questo rischio può aumentare con l’uso concomitante di lomitapide con Zevistat (vedere paragrafo 4.5). Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso concomitante di Zevistat con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, il trattamento con Zevistat deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. È inoltre necessario usare cautela nella combinazione di Zevistat con alcuni inibitori meno potenti di CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Zevistat deve essere evitata. Zevistat non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o per 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) nei pazienti ricevevano trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può riprendere sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali in cui si rende necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad es. in presenza di infezioni gravi, valutare la necessità di somministrare Zevistat in concomitanza con l’acido fusidico solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica. L’uso concomitante di Zevistat a dosi superiori a 10/20 mg al giorno con dosi ipolipidemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina deve essere evitato, a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico, ciascuno dei quali può causare miopatia se somministrato da solo. In uno studio clinico (follow-up mediano 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli ben controllati di C-LDL con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico(≥1 g/die), non ha apportato benefici ulteriori in termini di esiti cardiovascolari. Di conseguenza, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e monitorare accuratamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, soprattutto nei primi mesi della terapia o in caso di aumento della dose di uno dei medicinali. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi che ricevevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg somministrati in concomitanza con acido nicotinico/laropiprant a rilascio modificato 2.000 mg/40 mg. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, a causa dell’incidenza di miopatia più elevata nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Zevistat con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Anche se acipimox non è stato studiato, il rischio di effetti tossici sulla muscolatura può essere simile a quello della niacina. L’uso combinato di Zevistat a dosi superiori a 10/20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con HoFH, deve essere evitato l’uso combinato di Zevistat a dosi superiori a 10/40 mg al giorno con lomitapide (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali con effetti inibitori moderati su CYP3A4 alle dosi terapeutiche quando usati in concomitanza con Zevistat, in particolare con le dosi più alte di Zevistat, possono essere a rischio maggiore di miopatia. Nella somministrazione concomitante di Zevistat con un inibitore moderato del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 2 - 5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Con alcuni inibitori moderati del CYP3A4, ad es. diltiazem, si raccomanda una dose massima di 10/20 mg di Zevistat (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di Zevistat somministrato con fibrati non sono state studiate. Il rischio di miopatia aumenta quando la simvastatina è usata in concomitanza con i fibrati (soprattutto gemfibrozil). L’uso concomitante di Zevistat con gemfibrozil è dunque controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con i fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici In studi controllati sulla co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe con simvastatina, sono stati osservati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN; vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg/die (n=9.067) o simvastatina 40 mg/die (n=9.077). Nel corso di un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/20 mg/die (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano 4,9 anni), l'incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Zevistat e in seguito quando clinicamente indicato. I pazienti cui viene prescritta la dose da 10/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose da 10/80 mg, e periodicamente in seguito (ad es. due volte l’anno) nel primo anno di trattamento. Prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi sieriche; ripetere tempestivamente le misurazioni in questi pazienti e quindi eseguirle con maggiore frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenze di progressione, in particolare se aumentano a 3 X LSN e sono persistenti, l’uso del medicinale deve essere interrotto. Si ricordi che l’ALT può derivare dal muscolo, per cui l’innalzamento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Zevistat, interrompere tempestivamente la terapia. In assenza di un’eziologia alternativa, non riprendere l’uso di Zevistat. Zevistat deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità notevoli di alcol. Compromissione epatica A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Zevistat non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale da richiedere una terapia formale del diabete. Questo rischio è tuttavia compensato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine, e non deve quindi rappresentare un motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati con esami clinici e biochimici in accordo alle linee guida nazionali. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe somministrato con simvastatina a pazienti di 10 - 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato condotto su ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio controllato limitato non è stato osservato in generale un effetto rilevabile sulla crescita o la maturazione sessuale negli adolescenti maschi e femmine, né effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Gli effetti di ezetimibe sulla crescita e la maturazione sessuale per un periodo di trattamento > 33 settimane non sono però stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici di 10 - 17 anni di età. Ezetimibe non è stato studiato in pazienti sotto i 10 anni di età o nelle bambine prima del menarca (vedere paragrafi 4.2 e 4.8.) L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti sotto i 17 anni di età in termini di riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stata studiata. Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Anticoagulanti Se Zevistat viene aggiunto a warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, è necessario monitorare adeguatamente il rapporto internazionale normalizzato (INR; vedere paragrafo 4.5). Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La malattia può presentarsi con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, interrompere la terapia con Zevistat. Zevistat contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.