Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Serisima deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Serisima debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Non è ancora noto in che modo il rischio associato aSerisima si confronti con questi prodotti a minor rischio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato ai COC, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (< 50 mcg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilupperanno una TEV in un anno. Si stima che su 10.000 donne che usano un COC contenente levonorgestrel, circa 6¹svilupperanno una TEV in un anno. Dati epidemiologici limitati suggeriscono che il rischio di TEV associato a COC contenenti dienogest possa essere simile al rischio associato a COC contenenti levonorgestrel. Il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Molto raramente, nelle pazienti trattate con COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni ad esempio epatici, mesenterici, renali o a livello di vene e arterie della retina. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Serisima è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori - in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). ¹ Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Serisima non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento grave o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Serisima è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattori di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; - perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Motivi per l’immediata interruzione dell’assunzione di Serisima (in aggiunta alle controindicazioni elencate al paragrafo 4.3): - Gravidanza nota o sospetta. - Primi segni di infiammazione venosa o segni di possibile trombosi (compresa trombosi retinica), embolia e infarto miocardico (vedere paragrafo 4.3). - Pressione sanguigna costantemente elevata oltre 140/90 mmHg. La ripresa dell’assunzione del contraccettivo orale combinato può essere presa in considerazione non appena i valori della pressione sanguigna siano stati normalizzati con trattamento antiipertensivo. - Intervento chirurgico programmato (con almeno 4 settimane di anticipo) e/o immobilizzazione prolungata (per es. dopo incidenti). La assunzione non deve essere ripresa prima di 2 settimane dopo la rimobilizzazione completa. - Primo episodio o peggioramento di emicrania. - Se il mal di testa si presenta con frequenza, durata o intensità inconsueta, o se compaionoi mprovvisamente sintomi neurologici focali (possibile primo segno di ictus). - Forte dolore epigastrico, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraaddominale (possibili indicazioni di tumore al fegato, vedere paragrafo 4.4.3). - Comparsa di ittero, epatite, prurito generalizzato, colestasi, e valori della funzionalità epatica anormali. In caso di funzione epatica limitata, gli ormoni steroidei vengono metabolizzati meno. - Diabete mellito acuto. - Porfiria nuova o ricorrente. Condizioni/fattori di rischio che richiedono particolare attenzione medica: - Malattie cardiache o renali, poiché il principio attivo etinilestradiolo può causare ritenzione di liquidi. - Flebite superficiale, tendenza a varicosi fortemente marcata, problemi di sanguinamento periferico, poiché possono essere associati alla comparsa di trombosi. - Aumento della pressione sanguigna (a oltre 140/90 mmHg). - Problemi di lipometabolismo. In pazienti con lipometabolismo, l’etinilestradiolo della proporzione di estrogeni in Serisimapuò causare un notevole aumento di trigliceridi plasmatici e, successivamente, pancreatite e altre complicazioni (vedere anche paragrafo 4.3). - Anemia falciforme. - Malattie epatiche pregresse. - Malattie della colecisti. - Emicrania. - Depressione. Si deve chiarire se la depressione è collegata all’uso di Serisima. Se necessario, si devono utilizzare altri metodi contraccettivi non-ormonali. - Ridotta tolleranza al glucosio/diabete mellito. Poiché i contraccettivi orali combinati possono influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, è possibile che cambi la dose necessaria di insulina o di altri farmaci per il diabete. - Fumare (vedere paragrafo 4.3). - Epilessia. Se con Serisimac’è un aumento degli attacchi epilettici, si deve prendere in considerazione l’uso di altri metodi contraccettivi. - Corea di Sydenham. - Malattie intestinali infiammatorie croniche (morbo di Crohn, colite ulcerativa). - Sindrome emolitico-uremica. - Fibromioma uterino. - Otosclerosi. - Immobilizzazione prolungata(vedere anche il paragrafo 4.4.1). - Obesità. - Lupus eritematoso sistemico. - Donne di età superiore a 40 anni. Tumori Seno Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato un leggero aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che attualmente stanno usando contraccettivi orali combinati. L’aumento del rischio scompare gradualmente nel corso di 10 anni dopo l’interruzione dell’uso di contraccettivi orali combinati. Poichè il cancro al seno è raro in donne sotto i 40 anni di età, il numero in eccesso di diagnosi di cancro al seno in pazienti che utilizzano o hanno utilizzato contraccettivi orali combinati è piccolo in relazione al rischio complessivo di cancro al seno. Cervice Alcuni studi epidemiologici indicano che l’uso a lungo termine di contraccettivi ormonali da parte di donne con infezione da papillomavirus umano (HPV) è un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma alla cervice. Tuttavia non è ancora chiaro in che misura questo risultato sia influenzato da altri fattori (per es. differenze nel numero di partner sessuali o uso di metodi contraccettivi meccanici) (vedere anche paragrafo 4.4.6). Fegato In rari casi, nelle utilizzatrici di contraccettivo orale combinato sono stati riportati tumori benigni del fegato. Questi tumori hanno portato ad un’emorragia intraaddominale potenzialmente fatale. Se durante l’uso di contraccettivi orali combinati nelle donne si verifica grave dolore epigastrico, epatomegalia o segni di emorragia intraaddominale, si deve considerare la presenza di un tumore epatico nell’ambito di una diagnosi differenziale. Alcuni studi hanno dimostrato un rischio aumentato di sviluppare carcinoma delle cellule epatiche nell’uso a lungo termine di contraccettivi orali combinati; tuttavia, questo tumore è estremamente raro. Altre malattie Ipertensione È stata riportata ipertensione in caso di uso di contraccettivi orali combinati, specialmente da donne più anziane e con l’uso a lungo termine. Alcuni studi hanno dimostrato che la frequenza dell’ipertensione aumenta con il contenuto di progestinico. Alle donne con all’anamnesi malattie collegate all’ipertensione o determinate malattie renali si dovrebbe consigliare l’uso di altri metodi contraccettivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4.1, 4.4.2). Cloasma Può occasionalmente verificarsi cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma devono evitare la luce solare o i raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Angioedema ereditario Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Sanguinamento irregolare Sono stati osservati metrorragia da interruzione o spotting nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, in particolare durante i primi mesi di assunzione. Una valutazione di tali sanguinamenti intermestruali, quindi, è significativa solo dopo che la donna ha assunto le compresse per circa tre mesi. A questo proposito, il tipo e la dose del progestinico possono avere rilevanza. Se le emorragie irregolari persistono o si ripresentano dopo precedenti cicli regolari, devono essere considerate cause non ormonali e, come per tutti i casi di perdite ematiche vaginali, devono essere adottate adeguate misure diagnostiche per escludere malattie maligne e gravidanza. Quando entrambi sono stati esclusi, Serisimapuò essere ripreso o può essere effettuato il passaggio ad un altro contraccettivo ormonale. Sanguinamenti intermestruali possono essere indicativi di una ridotta efficacia contraccettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Alcune donne possono non avere l’emorragia da interruzione durante il periodo di compresse placebo verdi. Se Serisimanon è stato assunto secondo le istruzioni contenute nel paragrafo 4.2.1 prima della prima emorragia da interruzione assente o se l’emorragia da interruzione è assente per due cicli consecutivi, si deve escludere la gravidanza prima di un ulteriore uso. In seguito all’interruzione dei contraccettivi ormonali, può essere necessario che passi del tempo prima che i cicli mestruali tornino alla normalità. Aumento dei valori di ALT Durante studi clinici con pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) di oltre 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) si è verificato più spesso in modo significativo nelle donne che utilizzano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Efficacia ridotta L’efficacia contraccettiva di Serisima può essere compromessa - se le compresse vengono dimenticate (vedere paragrafo 4.2.4), - in caso di vomito o diarrea (vedere paragrafo 4.2.5), - se si assumono in concomitanza alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) Se si assumono in concomitanza i contraccettivi orali combinati e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) si raccomanda un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo (vedere paragrafo 4.5). Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di Serisima si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare). Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Serisima rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.