Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse da farmaco (ADR), di qualsiasi grado (> 30%), segnalate con vemurafenib, comprendono, artralgia, stanchezza, eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità, alopecia, nausea, diarrea, cefalea, prurito, vomito, papilloma della cute e ipercheratosi. Le ADR più comuni (≥ 5%), di grado 3, sono state cuSCC, cheratoacantoma, eruzione cutanea, artralgia gamma-glutamil transferasi (GGT) aumentata. Il più comune trattamento di CuSCC è stato mediante asportazione locale. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le ADR che sono state segnalate in pazienti con melanoma sono elencate qui di seguito, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, frequenza e ordine di gravità. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione: Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Nel presente paragrafo, le ADR si basano sui risultati ottenuti in 468 pazienti, trattati in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III, in pazienti adulti con melanoma positivo per la mutazione del BRAF V600, inoperabile o allo stadio IV, nonché di uno studio a singolo braccio, in fase II, in pazienti con melanoma positivo per la mutazione del BRAF V600, allo stadio IV, nei quali in precedenza almeno una terapia sistemica non aveva dato buon esito (vedere paragrafo 5.1). In aggiunta, sono riportate le ADR derivanti da rapporti di sicurezza (safety reports), nell’ambito di tutti gli studi clinici e successivamente alla commercializzazione. Tutti i termini compresi si basano sulla percentuale più elevata osservata tra gli studi clinici di fase II e di fase III. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR vengono presentate in ordine di gravità decrescente e sono state segnalate usando NCI-CTCAE v 4.0 per la valutazione della tossicità (criteri comuni di tossicità). Tabella 3: ADR che si sono manifestate in pazienti trattati con vemurafenib nello studio di fase II o di fase III e eventi riportati nei rapporti di sicurezza (safety reports), nell’ambito di tutti gli studi clinici⁽¹⁾ e successivamente alla commercializzazione ⁽²⁾ .

Classificazione sistemica organica	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni		Follicolite
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)	Carcinoma a cellule squamose della cute(d), cheratoacantoma, cheratosi seborroica, papilloma della cute	Carcinoma a cellule basali, nuovo melanoma primario(³)	non-cuSCC(1)(3)	Leucemia Mielomonocitica cronica (CMML) (2)(4), Adenocarcinoma pancreatico(5)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario				Sarcoidosi (1)(2)(j)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, disgeusia, capogiri	Paralisi del settimo nervo, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio		Uveite	Occlusione della vena retinica, iridociclite
Patologie vascolari		Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, nausea, costipazione		Pancreatite(2)
Patologie epatobiliari			Lesione epatica(1)(2) (g)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazione di fotosensibilità, cheratosi attinica, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, ipercheratosi, eritema, eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, cute secca, ustione solare	Eruzione cutanea papulare, pannicolite (incluso eritema nodoso), cheratosi pilare	Necrolisi epidermica tossica (e), sindrome di Stevens-Johnson (f)	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (1)(2)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, mialgia, dolore ad un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale,	Artrite	Fibromatosi della fascia plantare (1)(2) Contrattura di Dupuytren(1)(2)
Patologie renali e urinarie				Nefrite interstiziale acuta(1)(2) (h), necrosi tubulare acuta (1)(2) (h)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, piressia, edema periferico, astenia
Esami diagnostici		ALT aumentata(c), fosfatasi alcalina aumentata (c), AST aumentata(c), bilirubina aumentata(c), GGT aumentata(c), peso diminuito, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, creatinina ematica aumentata(1)(2) (h)
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Potenziamento della tossicità da radiazioni(1) (2) (i)

⁽¹⁾ Eventi riportati nei rapporti di sicurezza (safety reports) nell’ambito di tutti gli studi clinici ⁽²⁾ Eventi riportati successivamente alla immissione in commercio ⁽³⁾ È ragionevole ipotizzare una relazione di causalità tra il medicinale e l’evento avverso ⁽⁴⁾ Progressione di una pre-esistente leucemia mielomonocitica cronica con mutazione di NRAS. ⁽⁵⁾ Progressione di un pre-esistente adenocarcinoma pancreatico con mutazioni KRAS Descrizione di reazioni avverse selezionate Enzimi epatici aumentati ^(c) Le alterazioni enzimatiche epatiche rilevate nello studio clinico di fase III, vengono riportate di seguito come percentuale di pazienti che hanno avuto un incremento degli enzimi epatici fino al grado 3 o 4, rispetto al valore basale: • Molto comune: GGT • Comune: ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina • Non comune: AST Non sono stati registrati aumenti di ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina di grado 4. Lesione epatica ^(g) Sulla base dei criteri di lesione epatica indotta dal farmaco, sviluppati da un gruppo di lavoro internazionale di esperti clinici e scienziati, la lesione epatica è stata definita come una qualsiasi delle seguenti anomalie dei valori di laboratorio: • ≥ 5x ULN ALT • ≥ 2x ULN ALP (senza altre cause di aumento di ALP) • ≥ 3x ULN ALT con aumento simultaneo della concentrazione di birilubina > 2x ULN Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) ^(d) In pazienti trattati con vemurafenib sono stati segnalati casi di cuSCC. Nell’ambito di studi clinici, in pazienti trattati con vemurafenib, l’incidenza di cuSCC è stata di circa il 20%. La maggioranza delle lesioni asportate, esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente, è stata classificata come SCC-sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti-cheratoacantoma (52%). La maggior parte delle lesioni classificate come “altra” (43%) erano lesioni cutanee benigne (ad es., verruca volgare, cheratosi attinica, cheratosi benigna, cisti/cisti benigna). Normalmente il cuSCC si manifestava in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane. Dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione, con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane. Di norma i casi di cuSCC sono stati gestiti mediante semplice asportazione e generalmente i pazienti continuavano il trattamento senza modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Carcinoma non cutaneo a cellule squamose (non-cuSCC) In pazienti in trattamento con vemurafenib, mentre erano arruolati negli studi clinici, sono stati segnalati casi di non-cuSCC. Il monitoraggio di non-cuSCC deve essere effettuato come riportato nel paragrafo 4.4. Nuovo melanoma primario Negli studi clinici, sono stati segnalati nuovi melanomi primari. Questi casi sono stati gestiti mediante asportazione ed i pazienti hanno proseguito il trattamento senza correzione della dose. Il monitoraggio delle lesioni cutanee deve avvenire come definito al paragrafo 4.4. Potenziamento della tossicità da radiazioni ⁽ⁱ⁾ I casi segnalati includono fenomeno di richiamo, lesioni cutanee da radiazioni, polmonite da radiazioni, esofagite da radiazioni, proctite da radiazioni, epatite da radiazioni, cistite da radiazioni, e necrosi da radiazioni. In uno studio clinico di fase III (MO25515, n= 3219), è stata osservata una più alta incidenza del potenziamento della tossicità da radiazioni, quando i pazienti trattati con vemurafenib hanno ricevuto radioterapia prima e durante la terapia con vemurafenib (9,1%), rispetto a quei pazienti trattati con radioterapia e vemurafenib contemporaneamente (5,2%) o a quelli per i quali la radioterapia è stata precedente al trattamento con vemurafenib (1,5%). Reazioni di ipersensibilità ^(e) Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, in associazione a vemurafenib. Tra le reazioni di ipersensibilità severe essere sono in incluse la sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea generalizzata, eritema o ipotensione. In pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità severe, occorre interrompere definitivamente il trattamento con vemurafenib (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche ^(f) Nei pazienti trattati con vemurafenib, nello studio clinico registrativo, sono state osservate reazioni dermatologiche severe, tra cui rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione dermatologica severa, occorre interrompere definitivamente il trattamento con vemurafenib. Prolungamento dell’intervallo QT L’analisi dei dati ECG centralizzati, provenienti da un sotto-studio QT di fase II, non controllato, in aperto, condotto su 132 pazienti a cui era stata somministrata una dose di vemurafenib di 960 mg, due volte al giorno (NP22657), ha evidenziato un prolungamento del QTc, dipendente dall’esposizione. L’effetto QTc medio è rimasto stabile tra 12 e 15 ms, oltre il primo mese di trattamento, con il maggiore prolungamento medio del QTc (15,1 ms; IC superiore 95%: 17,7 ms), osservato entro i primi 6 mesi (n=90 pazienti). Due pazienti (1,5%) hanno sviluppato valori assoluti di QTc emergenti col trattamento >500 ms (CTC Grado 3) e solo un paziente (0,8%) ha mostrato un cambiamento di QTc dai valori basali di >60 ms (vedere paragrafo 4.4). Danno renale acuto^(h) Con vemurafenib, sono stati riportati casi di tossicità renale, dall’aumento della creatinina fino a nefrite interstiziale acuta e necrosi tubulare acuta, alcuni osservati in un contesto di eventi di disidratazione. Aumenti di creatinina sierica sono stati nella maggior parte dei casi di entità da lieve (>1-1.5x ULN) a moderata (>1.5-3x ULN) ed è stato osservato essere reversibili (vedere tabella 4). Tabella 4: Modifiche della creatinina dal valore basale nello studio di fase III

	Vemurafenib (%)	Dacarbazina (%)
Modifica ≥ 1 grado, dal basale a qualsiasi altro grado	27,9	6,1
Modifica ≥ 1 grade, dal basale al grado 3 o maggiore	1,2	1,1
• Al grado 3	0,3	0,4
• Al grado 4	0,9	0,8

Tabella 5: Casi di danno renale acuto nello studio di fase III

	Vemurafenib (%)	Dacarbazina (%)
Casi di lesione renale acuta*	10,0	1,4
Casi di lesione renale acuta associati ad eventi di disidratazione	5,5	1,0
Dose modificata per lesione renale acuta	2,1	0

Tutte le percentuali sono espresse come casi sul totale dei pazienti, esposti a ciascun medicinale. * Comprende la lesione renale acuta, compromissione renale e anomalie di laboratorio, coerenti con la lesione renale acuta. Sarcoidosi ^(j) Nei pazienti trattati con vemurafenib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che per lo più hanno visto l’interessamento di pelle, polmoni ed occhi. Nella maggior parte dei casi, vemurafenib è stato mantenuto e l’evento di sarcoidosi si è risolto o è persistito. Popolazioni speciali Anziani Nello studio di fase III, 94 (28%) dei 336 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico, trattati con vemurafenib avevano ≥ 65 anni. Nei pazienti anziani (≥ 65 anni), c’è una probabilità maggiore che si verifichino reazioni avverse, compresi cuSCC, diminuzione dell’appetito e disturbi cardiaci. Genere Durante gli studi clinici con vemurafenib, le reazioni avverse di grado 3, più frequentemente segnalate in pazienti di sesso femminile, rispetto a quelli di sesso maschile, sono state eruzione cutanea, artralgia e fotosensibilità. Popolazione pediatrica La sicurezza di vemurafenib nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Da uno studio clinico condotto su sei pazienti adolescenti, non è emerso alcun nuovo segnale di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse