Vemurafenib è indicato, in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico, positivo alla mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti di vemurafenib sugli enzimi farmaco-metabolizzanti I risultati di uno studio di interazione farmacologica, in vivo, condotto su pazienti affetti da melanoma metastatico, hanno dimostrato che vemurafenib è un inibitore moderato del CYP1A2 e un induttore del CYP3A4. L’uso concomitante di vemurafenib con agenti metabolizzati da CYP1A2 e con ridotte finestre terapeutiche (ad es., agomelatina, alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tacrina, tizanidina, teofillina) non è raccomandato. Se la co-somministrazione non può essere evitata, occorre prestare cautela, in quanto vemurafenib può incrementare l’esposizione plasmatica di farmaci che sono substrati del CYP1A2. Se clinicamente indicato, è possibile valutare una riduzione della dose del farmaco concomitante, substrato del CYP1A2. In uno studio clinico, la co-somministrazione di vemurafenib ha incrementato l’esposizione plasmatica (AUC) della caffeina (substrato del CYP1A2) di 2,6 volte. In un altro studio clinico, vemurafenib ha aumentato C_max e AUC_inf di una singola dose da 2 mg di tizanidina (substrato del CYP1A2) approssimativamente di 2,2 volte e di 4,7 volte, rispettivamente. L’uso concomitante di vemurafenib ed agenti metabolizzati dal CYP3A4, con ristrette finestre terapeutiche, non è raccomandato. Se la co-somministrazione non può essere evitata, occorre considerare che vemurafenib può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 e in tal modo la loro efficacia può essere alterata. Su questa base, l’efficacia delle pillole contraccettive metabolizzate dal CYP3A4, usate in concomitanza con vemurafenib, può essere ridotta. Per i substrati del con ristretto indice terapeutico, possono essere considerate correzioni della dose, se clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). In uno studio clinico, la co-somministrazione di vemurafenib ha ridotto l’AUC di midazolam (substrato del) di circa il 39% (massima riduzione fino all’80%). Con una concentrazione di vemurafenib di 10 mcM, si è osservata, in vitro, una lieve induzione del CYP2B6, causata dal medicinale. Al momento non è noto se vemurafenib, a un livello plasmatico di 100 mcM, osservato in pazienti allo stato stazionario (approssimativamente 50 mcg/ml), possa diminuire le concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP2B6, ad es., il bupropione, somministrati in concomitanza. La co-somministrazione di vemurafenib ha incrementato l’AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9), del 18% Durante l’uso concomitante di vemurafenib e warfarin occorre prestare cautela e valutare un ulteriore monitoraggio dell’INR (rapporto internazionale normalizzato) (vedere paragrafo 4.4). Vemurafenib, in vitro, inibisce moderatamente CYP2C8. La rilevanza in vivo di questo dato non è nota, ma non si può escludere il rischio di un effetto clinicamente rilevante, in caso di somministrazione concomitante dei substrati di CYP2C8. La somministrazione concomitante di substrati del CYP2C8, con una ridotta finestra terapeutica, deve essere effettuata con cautela, in quanto vemurafenib può aumentare le loro concentrazioni. In considerazione della lunga emivita di vemurafenib, il completo effetto inibitorio di vemurafenib su un medicinale concomitante può non essere osservato prima di 8 giorni di trattamento con vemurafenib. Al termine del trattamento con vemurafenib, può essere necessario un periodo di washout di 8 giorni per evitare interazioni con un trattamento successivo. Radioterapia In pazienti trattati con vemurafenib, è stato osservato un potenziamento della tossicità da radioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nella maggior parte dei casi i pazienti avevano ricevuto regimi di radioterapia con dosi maggiori o uguali a 2Gy/giorno (regimi ipofrazionati). Effetti di vemurafenib sui sistemi di trasporto dei farmaci Studi in vitro hanno dimostrato che vemurafenib è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e proteina resistente al cancro della mammella (BCRP). Uno studio di interazione farmacologica clinica ha dimostrato che dosi orali multiple di vemurafenib (960 mg, due volte al giorno), hanno aumentato l'esposizione di una singola dose orale del substrato P-gp digossina, approssimativamente di 1,8 e 1,5 volte per AUC_last e C_max della digossina, rispettivamente. Deve essere prestata cautela nel dosaggio di vemurafenib, quando usato in concomitanza con substrati della P-gp (ad es., aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, sirolimus, sitagliptin, talinololo, topotecan) e, se clinicamente indicato, può essere presa in considerazione una riduzione della dose del medicinale somministrato in concomitanza. Bisogna considerare un monitoraggio addizionale dei livelli di medicinali substrati di P-gp, con un indice ristretto terapeutico (ad es., digossina, dabigatran etexilato, aliskiren) (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti di vemurafenib sui medicinali che sono substrati di BCRP non sono noti. Non si può escludere che vemurafenib possa aumentare l’esposizione di medicinali trasportati dal BCRP (ad es., metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina). Molti medicinali antitumorali sono substrati del BCRP e pertanto esiste un rischio teorico di interazione con vemurafenib. I possibili effetti di vemurafenib su altri trasportatori, al momento, non sono noti. Effetti dei medicinali concomitanti su vemurafenib Studi in vitro indicano che il metabolismo del CYP3A4 e la glucuronidazione, sono responsabili del metabolismo di vemurafenib. L’escrezione biliare sembra essere un’altra via importante di eliminazione. Studi in vitro hanno dimostrato che vemurafenib è un substrato dei trasportatori di efflusso della P-gp e BCRP. Al momento non è noto se vemurafenib è un substrato anche di altre proteine di trasporto. La somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A4 o inibitori/induttori dell’attività della proteina di trasporto, può alterare le concentrazioni di vemurafenib. La somministrazione concomitante di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/Pgp, ha incrementato l’AUC di vemurafenib allo stato stazionario del 40% circa. Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela, quando somministrato in associazione con forti inibitori del CYP3A4, della glucuronidazione e/o delle proteine di trasporto (ad es., ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, atazanavir). Pazienti co-trattati con questi agenti devono essere monitorati attentamente per gli eventi avversi e, se clinicamente indicato, si deve considerare un aggiustamento della dose (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di una singola dose di 960 mg di vemurafenib con rifampicina, ha ridotto significativamente (40% circa) l’esposizione plasmatica di vemurafenib. La somministrazione concomitante di forti induttori di P-gp, glucuronidazione e/o CYP3A4 (ad es., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), può portare a un’esposizione subottimale a vemurafenib, pertanto deve essere evitata. . Gli effetti degli inibitori di P-gp e BCPR che non sono anche forti inibitori del CYP3A4 non sono noti. Non è possibile escludere che la farmacocinetica di vemurafenib possa essere compromessa da alcuni medicinali attraverso l’influenza sulla P-gp (ad es., verapamil, ciclosporina,, chinidina,) o BCRP (ad es., ciclosporina, gefitinib)..

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 240 mg di vemurafenib (in forma di co-precipitato di vemurafenib e ipromellosa acetato succinato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.