Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Posologia YERVOY in monoterapia Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa in un periodo di 90 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l’intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione. YERVOY in associazione con nivolumab La dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione con 1 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 1: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione con nivolumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	1 mg/kg in un periodo di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti o 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab	3 mg/kg in un periodo di 90 minuti	-

Il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente. Sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a che la progressione della malattia venga confermata. I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 1A, 1B e paragrafo 4.4). Bambini di età inferiore a 12 anni La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l’interruzione permanente della terapia con YERVOY e l’istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l’aggiunta di un’altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).Non è raccomandato l’aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale. Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle Tabelle 2A e 2B per YERVOY in monoterapia, e nella Tabella 2C per YERVOY in associazione con nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 2A Quando interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia
Interrompere permanentemente YERVOY nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse. La gestione di queste reazioni avverse può anche richiedere una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi se si sono dimostrate essere o si sospetta che siano immuno-correlate (per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse severe o che mettono in pericolo la vita	GradoaNCI-CTCAE v4
Gastrointestinale: Sintomi severi (dolore addominale, diarrea severa o cambiamento significativo della frequenza delle evacuazioni, presenza di sangue nelle feci, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale)	• Diarrea o colite di Grado 3 o 4
Epatica: Severo innalzamento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale oppure sintomi di epatotossicità	• Aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale
Cutanea: Rash cutaneo che mette in pericolo la vita (incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica) o prurito severo e diffuso che interferisce con le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento medico	• Rash di Grado 4 o prurito di Grado 3
Neurologica: Nuova insorgenza o aggravamento di una neuropatia motoria o sensitiva severe	• Neuropatia motoria o sensitiva di Grado 3 o 4
Altri organi e sistemib : (ad es., nefrite, polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva)	• Reazioni immuno-correlatecdi Grado≥ 3
	• Disturbi oculari immunocorrelati di Grado ≥ 2 che NON rispondono alla terapia immunosoppressiva topica

^a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione. ^c I pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in terapia.

Tabella 2B Quando sospendere una dose di YERVOY in monoterapia
Sospendere la dose di YERVOYanei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse immuno-correlate. Per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni avverse immuno-correlate da lievi a moderate	Azione
Gastrointestinale: Diarrea o colite moderate, che o non sono controllate con terapia medica o che persistono (5-7 giorni) o che sono ricorrenti	1. Sospendere la dose fino a quando la reazione avversa non si risolve al Grado 1 o al Grado 0 (oppure ritorna al valore basale).
	2. Se si verifica risoluzione riprendere la terapia.d
Epatica: Aumenti di Grado 2 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale	3. Se non si verifica risoluzione, continuare a sospendere le dosi fino a risoluzione e quindi riprendere il trattamento.d
Cutanea: Rash cutaneo da moderato a severo (Grado 3)bo prurito intenso/diffuso (Grado 2) indipendentemente dall’eziologia.	4. Interrompere YERVOY se non si verifica la risoluzione al Grado 1 o al Grado 0 o il ritorno al basale.
Endocrina: Reazioni avverse severe alle ghiandole endocrine, quale ipofisite e tiroidite, non adeguatamente controllate con la terapia ormonale sostitutiva o con terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio
Neurologica: Neuropatia motoria non spiegata moderata (Grado 2)b, debolezza muscolare o neuropatia sensitiva (di durata superiore a 4 giorni)
c Altri reazioni avverse moderate

^a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY. ^b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione. ^d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, quale delle due evenienze si verifica prima. Tabella 2C: Modifiche del trattamento raccomandate per YERVOY in associazione con nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione

Reazione avversa immuno-correlata	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite immunocorrelata	Polmonite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi, al miglioramento delle anomalie radiografiche ed al completamento del trattamento con corticosteroidi
	Polmonite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Colite immunocorrelata	Diarrea o colite o di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.
	Diarrea o colite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Epatite immunocorrelata	Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Aumenti di grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale	Interrompere permanentemente il trattamento
Nefrite e disfunzione renale immunocorrelate	Aumento della creatinina di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 Insufficienza surrenalica di grado 2 Diabete di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta). Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivaafino alla scomparsa dei sintomi
	Ipotiroidismo di grado 4, ipertiroidismo di grado 4, ipofisite di grado 4, insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, diabete di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Reazioni avverse cutanee immunocorrelate	Rash di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi
	Rash di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 3 (prima comparsa)	Sospendere la dose (le dosi)
	Miocardite di grado 3	Interrompere permanentemente il trattamento
	Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente	Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4). a La raccomandazione per l’uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4. YERVOY in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di: • Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; • Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate. Quando YERVOY è somministrato in associazione con nivolumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l’altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione oppure nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di YERVOY nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono molto limitati. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Anziani Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose. Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è 90 minuti. YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/ml. YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Se somministrato in associazione con nivolumab, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY lo stesso giorno. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.