Ipilimumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) a. Riassunto del profilo di sicurezza Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l’utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all’esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1-4). Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un’attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello studio MDX010-20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, rash, prurito, affaticamento, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2).La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti. b. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riferite nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n=767) sono elencate nella Tabella 3. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale. Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N=75; trattati), nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N= 273 e N= 157) e nello studio CA184-169 (N= 362) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

Tabella 3: Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg (n= 767)a
Infezioni ed infestazioni
Non comune	sepsib, shock setticob, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune	dolore nella sede del tumore
Non comune	sindrome paraneoplastica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	anemia, linfopenia
Non comune	anemia emoliticab, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia
Non nota	istiocitosi emofagociticae
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Molto raro	reazione anafilattica
Patologie endocrine
Comune	ipopituitarismo (inclusa ipofisite)c, ipotiroidismoc
Non comune	insufficienza surrenalicac, insufficienza corticosurrenalica secondariad, ipertiroidismoc, ipogonadismo
Raro	tiroidite autoimmuned, tiroidited
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	calo dell’appetito
Comune	disidratazione, ipokaliemia
Non comune	iponatriemia, alcalosi, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ipocalcemiad
Disturbi psichiatrici
Comune	stato confusionale
Non comune	alterazioni dello stato mentale, depressione, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia sensitiva periferica, capogiri, cefalea, letargia
Non comune	sindrome di Guillain-Barréb,c, meningite (asettica), neuropatia centrale autoimmune (encefalite)d, sincope, neuropatia cranica, edema cerebrale, neuropatia periferica, atassia, tremore, mioclono, disartria
Raro	miastenia severad
Patologie dell’occhio
Comune	offuscamento della vista, dolore oculare
Non comune	uveitec, emorragia vitreale, iritec, edema oculared, blefarited, ridotta acuità visiva, sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite
Raro	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradae
Patologie cardiache
Non comune	aritmia, fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Comune	ipotensione, arrossamento, vampate di calore
Non comune	vasculite, angiopatiab, ischemia periferica, ipotensione ortostatica
Raro	arterite temporaled
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	dispnea, tosse
Non comune	insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acutob, infiltrazione polmonare, edema polmonare, polmonite, rinite allergica
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarreac, vomito, nausea
Comune	emorragia gastrointestinale, coliteb,c, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, infiammazione mucosaled
Non comune	perforazione gastrointestinaleb,c, perforazione dell’intestino crassob,c, perforazione
	intestinaleb,c, peritoniteb, gastroenterite, diverticolite, pancreatite, enterocolite, ulcera gastrica, ulcera dell’intestino crasso, esofagite, ileod
Raro	proctited
Patologie epatobiliari
Comune	anomalie della funzionalità epatica
Non comune	insufficienza epaticab,c, epatite, epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rashc, pruritoc
Comune	dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, eczemad, alopecia, sudorazione notturna, secchezza della cute
Non comune	necrolisi epidermica tossicab,c, vasculite leucocitoclastica, esfoliazione cutanea, cambiamenti del colore dei capellid
Raro	eritema multiformed, psoriasid, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)d
Non nota	pemfigoide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari
Non comune	polimialgia reumatica, miosited, artrite, debolezza muscolared
Raro	polimiosited
Patologie renali e urinarie
Non comune	insufficienza renaleb, glomerulonefritec, nefrite autoimmuned, acidosi renale tubulare, ematuriad
Raro	proteinuriad
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento, reazione nel sito di iniezione, piressia
Comune	brividi, astenia, edema, dolore, malattia simil influenzaled
Non comune	scompenso multiorganob,c, sindrome da risposta infiammatoria sistemicad, reazione correlata all’infusione
Esami diagnostici
Comune	aumento dell’alanina aminotransferasic, aumento dell’aspartato aminotransferasicaumento della fosfatasi alcalina ematicadaumento della bilirubina ematica, calo ponderale
Non comune	aumento della gamma-glutamiltransferasid, aumento della creatinina ematica, aumento dell’ormone tireostimolante ematico, riduzione del cortisolo ematico, riduzione della corticotropina ematica, aumento della lipasic, aumento dell’amilasi ematicac, anticorpi antinucleari positivid, riduzione del testosterone ematico
Raro	riduzione dell’ormone tireostimolante ematicod, riduzione della tiroxinad, prolattina ematica anomalad

^a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg nel melanoma. ^b Incluso esito fatale. ^c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l’esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20. ^d Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma. ^e Evento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 2 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza < 1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine, sarcoidosi, riduzione della gonadotropina ematica, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale. Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nello studio clinico CA184-169 (N=362) è stato coerente con quello stabilito per ipilimumab nei pazienti trattati per il melanoma avanzato. Ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.2) a. Riassunto del profilo di sicurezza Quando ipilimumab è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Nei dati aggregati di ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state rash (52%), affaticamento (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), diminuzione dell’appetito (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. b. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg (n = 448) sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4: Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg*

Infezioni ed infestazioni
Comune	polmonite, infezione delle alte vie respiratorie
Non comune	bronchite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata all’infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite
Non comune	chetoacidosi diabeticac, diabete mellitoc
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	diminuzione dell’appetito
Comune	disidratazione
Patologie epatobiliari
Comune	epatitec
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia periferica, capogiri
Non comune	sindrome di Guillain Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalitec
Patologie dell’occhio
Comune	uveite, visione offuscata
Non nota	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradae
Patologie cardiache
Comune	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)a,d, fibrillazione atriale, miocarditea,f
Patologie vascolari
Comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comune	polmonitea,c, embolia polmonarea, tosse
Non comune	versamento pleurico
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colitea, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca
Non comune	perforazione intestinalea, gastrite, duodenite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rashe, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria
Non comune	psoriasi
Raro	necrolisi epidermica tossicaa,f, sindrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia
Comune	dolore muscoloscheletricog
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a,f, rabdomiolisia,f
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (incluso danno renale acuto)a,c
Non comune	nefrite tubulointerstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore
Non comune	dolore toracico
Esami diagnosticib
Molto comune	aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemiac, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso

* ipilimumab in associazione con nivolumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel melanoma. ^aNegli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale ^bLe frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei valori di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; alterazioni dei valori di laboratorio" ^c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d La frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell’aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^fRiportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^gDolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore alle ossa, dolore toracico muscolo scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore spinale. ^h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4) c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi ad ipilimumab in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n= 131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n= 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010 20, vedere paragrafo 5.1). Ipilimumab in associazione con nivolumab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. Nella gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. La tabella 5 mostra la percentuale di pazienti con reazioni avverse immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab. Inoltre, per i pazienti che hanno riportato una reazione, la Tabella 5 presenta la percentuale di pazienti che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi (equivalenti ad almeno 40 mg/die di prednisone). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 5: Reazioni avverse immuno-correlate che portano ad una interruzione permanente del trattamento o richiedono un regime posologico ad alte dosi di corticosteroidi

	Ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg%
Reazioni avverse immuno-correlate che portano ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	2,0
Colite	16
Epatite	9
Nefrite e disfunzione renale	1,1
Endocrinopatie	2,7
Cute	0,9
Ipersensibilità/Reazione all’infusione	0
Reazioni avverse immuno-correlate che richiedono alte dosi di corticosteroidia,b
Polmonite	63
Colite	46
Epatite	46
Nefrite e disfunzione renale	17
Endocrinopatie	27
Cute	7
Ipersensibilità/Reazione all’infusione	6

a almeno equivalenti a 40 mg/die di prednisone b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno riportato la reazione avversa immunocorrelata Reazioni gastrointestinali immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell’8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili. Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,022,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4⁺). Polmonite immune -correlata Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1). Epatotossicità immuno-correlata Ipilimumab è associato ad un’epatotossicità grave immuno-correlata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia. Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi). Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia. Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,5 mesi (range: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale (inclusa la SJS) è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Casi occasionali di pemfigoide sono stati riportati durante l’uso post-commercializzazione. Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, il rash ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall’inizio del trattamento (range 0,9-16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6-29 settimane). Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di rash è stata del 65,0% (291/448). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,5 mesi (range: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4 settimane (range: 0,1-150,1⁺). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di GuillainBarré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia severa in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi clinici. Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1)⁺. Endocrinopatia immuno-correlata Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l’ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L’insufficienza surrenalica, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell’ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo severi o molto severi (Grado 3 o 4). Il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva. Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4⁺settimane. Reazione all’infusione Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5. Immunogenicità Meno del 3% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all’infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse. Dei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti ipilimumab l’8,4% dei pazienti risultava positivo per gli anticorpi anti-ipilimumab derivanti dal trattamento, con uno 0,3% dei pazienti che risultava positivo per gli anticorpi neutralizzanti. La clearance di ipilimumab dopo monoterapia o terapia di associazione con nivolumab è rimasta inalterata in presenza di anticorpi anti-ipilimumab. Non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o profilo di tossicità alterato con l’associazione in presenza degli anticorpi anti-ipilimumab. Alterazione dei valori di laboratorio con ipilimumab in associazione con nivolumab Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione con ipilimumab 3 mg/kg, nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l’aumento di AST, 15,3% per l’aumento di ALT, 1,2% per l’aumento della bilirubina totale, 2,4% per l’aumento della creatinina, 5,3% per l’iperglicemia, 8,7% per l’aumento dell’amilasi, 19,5% per l’aumento della lipasi, 1,2% per l’ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l’iponatremia e l’ipercalcemia, 0,5% per l’iperpotassiemia, 0,3% per l’ipermagnesiemia, 4,8% per l’ipopotassiemia e 9,5% per l’iponatremia. d. Popolazione pediatrica Non sono state riportate nuove reazioni avverse al farmaco negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Nello studio CA184070, per l’unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono state riportate reazioni avverse immunocorrelate (irAR) di grado ≥ 3. Due (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg ed 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg hanno riportati eventi di grado 3âE.“4. Nessuno degli eventi ha avuto esito fatale. La tipologia di irAR è stata consistente con quella sperimentata negli adulti, con le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], e 44,4% [10 mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state riportate nuove irAR. Non sono state evidenziate differenze nello spettro di irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica. Nello studio CA184178 non sono state riportate irAR nuove od inattese e le irAR osservate sono state simili per frequenza, intensità e organo impattato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Due pazienti nel gruppo 10 mg/kg hanno riportato durante lo studio una irAR endocrina di grado 1 e di grado 3 quale l’iperglicemia. Non sono state riportate altre anomalie endocrine. Un riassunto delle reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, così come negli adulti, è riportata nella tabella 6. Tabella 6: Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i pazienti trattati

	Numero di pazienti (%)
	Età da≥12 a 21 anni			Età da 12 a < 18 anni		Adulti
	Melanoma avanzato e tumori solidi diversi dal melanoma			Melanoma avanzato		Melanoma avanzato
	CA184070			CA184178		CA184004/ 022 aggregati	CA184004/007 /008/022 aggregati
	3 mg/kg 5 mg/kg n = 1 n = 8		10 mg/kg n = 9	3 mg/kg n = 4	10 mg/kg n = 8	3 mg/kg n = 111	10 mg/kg n = 325
Tutte le morti, n (%)	1 (100,0) 4 (50,0)		2 (22,2)	2 (50,0)	3 (37,5)	26 (23,4)	71 (21,8)
Morti correlate al trattamento, n (%)	0	0	0	0	0	2 (1,8)	6 (1,8)
SAEs, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	6 (75,0)	50 (45,0)	168 (51,7)
SAEs, correlate al farmaco, n (%)	1 (100,0)	5 (62,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	5 (62,5)	19 (17,1)	95 (29,2)
AEs che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	12 (10,8)	88 (27,1)
AEs correlate al farmaco che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	9 (8,1)	61 (18,8)
irAEs, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	7 (77,8)	2 (50,0)	4 (50,0)	68 (61,3)	234 (72,0)
AE, n (%)	1 (100,0)	8 (100,0)	9 (100,0)	4 (100,0)	8 (100,0)	108 (97,3)	315 (96,9)
AEs, correlate al farmaco n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	9 (100,0)	2 (50,0)	7 (87,5)	88 (79,3)	274 (84,3)

MedDRA v.17.0 per lo studio CA184070, v.19.0 per lo studio CA184178, e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti. NA = non valutata Per gli adulti, le morti riportate in questa tabella sono avvenute entro 70 giorni dall’ultima dose, indipendentemente da una correlazione. Per i pazienti pediatrici le morti sono quelle relative ad eventi verificatisi nello studio entro 30 giorni dall’ultima dose, ad eccezione di "Tutte le morti" che si sono verificate più di 30 giorni dopo l’ultima dose. Nello studio CA184178, le morti sono state riportate almeno 90 giorni dall’ultima dose. Attribuzione ad ipilimumab riportata come Possibile, Probabile, Definita, o Mancante per lo studio CA184178 e per i dati aggregati di sicurezza negli adulti e Correlati o Mancanti per lo studio CA184070. Abbreviazioni: SAEs = reazione avversa grave; AEs = reazione avversa; irAEs = reazione avversa immuno-correlata Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.