Contrattura di Dupuytren Riassunto del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequentemente riportati durante gli studi clinici con Xiapex (272 pazienti su 409 hanno ricevuto fino a tre singole iniezioni di Xiapex e 775 pazienti hanno ricevuto due iniezioni contemporanee nella stessa mano), riguardavano reazioni locali al sito di iniezione, quali edema periferico (localizzato al sito di iniezione), contusione (inclusa l’ecchimosi), emorragia al sito di iniezione e dolore al sito di iniezione. Le reazioni molto comuni, verificatesi nella grande maggioranza dei pazienti, e che hanno interessato il sito di iniezione, sono state per la maggior parte di gravità da lieve a moderata e in genere sono scomparse entro 1-2 settimane dalla somministrazione. Sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al prodotto, quali rottura del tendine (6 casi), tendinite (1 caso), altre lesioni dei legamenti (2 casi) e sindrome da dolore regionale complesso (1 caso). In un paziente precedentemente trattato con Xiapex è stata segnalata una reazione anafilattica (1 caso). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono riportati gli eventi avversi in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono riportati in ordine decrescente di gravità. Gli eventi avversi tratti dal programma di studi clinici sono insorti durante gli studi di fase III in doppio cieco, controllati con placebo, sul trattamento della contrattura di Dupuytren, in pazienti adulti con corda palpabile (AUX-CC-857, AUX-CC-859) e durante gli studi clinici successivi alla immissione in commercio (AUX-CC-864, AUX-CC-867), su due iniezioni contemporanee nella stessa mano. Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni			Cellulite in sede di iniezione, Linfangite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfoadenopatia	Dolore linfonodale	Trombocitopenia, Linfoadenite
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, Reazione anafilattica
Disturbi psichiatrici			Disorientamento, Agitazione, Insonnia, Irritabilità, Irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Parestesia, Ipoestesia, Sensazione di bruciore, Capogiri, Cefalea	Sindrome da dolore regionale complesso, Monoplegia, Sincope vasovagale, Tremore, Iperestesia
Patologie dell'occhio			Edema palpebrale
Patologie vascolari			Ematoma, Ipotensione,
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, Iperventilazione
Patologie gastrointestinali		Nausea	Diarrea, Vomito, Dolore addominale superiore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Ecchimosi	Vescicole ematichea, Vescicole, Eruzione cutanea, Eritema, Iperidrosi	Eruzione maculare o eritematosa, Eczema, Gonfiore del viso, Patologie della cute come esfoliazione, lesioni, dolore, tensione, scolorimento o croste ematiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore agli arti	Artralgia, Massa ascellare, Tumefazione articolare, Mialgia	Dolore della parete toracica, all’inguine, al collo o alle spalle, Fastidio o rigidità muscoloscheletrica, rigidità o crepitazione articolare, Fastidio all’arto, Tendinite, Spasmi muscolari o debolezza muscolare
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Dolorabilità mammaria, Ipertrofia mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema perifericoc, Emorragia, dolore o gonfiore al sito di iniezione, Dolorabilità	Dolore ascellare, Infiammazione, Calore, eritema, infiammazione, vescicole o prurito al sito di iniezione, Gonfiore	Gonfiore localizzato, Piressia, Dolore, Fastidio, Affaticamento, Sensazione di caldo, Malattia simil-influenzale, Reazione in sede di iniezione, malessere, irritazione, anestesia, desquamazione, nodulo o scolorimento, Intolleranza al freddo delle dita trattate
Esami diagnostici			Linfonodo palpabile, Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi, Aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Lacerazione cutaneaa,b	Rottura del tendine, Traumatismo di legamento, Traumatismo dell’arto, Ferita aperta, Deiscenza della ferita	Necrosi digitaled, Frattura digitaled

^a. segnalato con incidenza maggiore (molto comune) nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni contemporanee di Xiapex nella stessa mano, in confronto ai soggetti trattati con un massimo di tre singole iniezioni negli studi registrativi di fase 3, controllati verso placebo, nella contrattura di Dupuytren. ^b. “lacerazione cutanea” include “lacerazione in sede di iniezione” e “lacerazione” ^c. “edema periferico” include “edema in sede di iniezione” ed “edema” ^d. vedere anche paragrafo 4.4 L’incidenza di lacerazione cutanea (29,1%) è stata maggiore nei soggetti trattati con due iniezioni contemporanee di Xiapex nello studio clinico con controllo storico AUX-CC-867, in confronto ai soggetti trattati con un massimo di tre singole iniezioni negli studi registrativi di fase 3, controllati verso placebo, nella contrattura di Dupuytren (CORD I e CORD II) (8,8%). La maggior parte delle lacerazioni cutanee si è verificata il giorno della manipolazione. Una maggiore incidenza di lacerazione cutanea potrebbe essere attribuibile a procedure di estensione del dito più energiche nei pazienti sottoposti ad anestesia della mano. Nello studio AUX-CC-867, la maggior parte dei soggetti (85%) ha ricevuto un’anestesia locale prima della procedura di estensione del dito. Per quanto riguarda il tipo di eventi avversi segnalati, non sono state riscontrate altre differenze clinicamente rilevanti tra due iniezioni contemporanee di Xiapex nella stessa mano e un massimo di tre singole iniezioni di Xiapex (la maggior parte degli eventi avversi era cioè localizzata all'estremità trattata e con intensità da lieve a moderata). Il profilo di sicurezza globale è stato simile, indipendentemente da quando è stata effettuata la procedura di estensione del dito dopo l’iniezione (cioè, 24 ore, 48 ore e ≥72 ore dopo l’iniezione), nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni contemporanee di Xiapex nello studio AUX-CC-867. Malattia di Peyronie Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo è stato simile nei due studi di fase 3 condotti in doppio cieco, controllati verso placebo (832 pazienti di sesso maschile, 551 pazienti hanno ricevuto Xiapex) e in uno studio di fase 3 in aperto (189 pazienti di sesso maschile), condotto sui pazienti che in precedenza avevano ricevuto un placebo negli studi controllati. Nei due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo, la maggior parte delle reazioni avverse erano costituite da eventi locali a carico del pene e dell’inguine; la maggior parte di questi eventi era di entità lieve o moderata e per lo più (79%) si è risolta entro 14 giorni dopo l’iniezione. Il profilo delle reazioni avverse è stato simile dopo ogni iniezione, indipendentemente dal numero di iniezioni effettuate. Le reazioni avverse al medicinale segnalate più frequentemente (≥25%), durante gli studi clinici controllati su Xiapex, sono state ematoma del pene, gonfiore del pene e dolore al pene. Un ematoma severo del pene, comprendente un ematoma severo alla sede d’iniezione, è stato segnalato con una frequenza “molto comune”. Negli studi clinici controllati e non controllati, condotti con Xiapex, nella malattia di Peyronie, sono state segnalate “non comunemente”, la rottura del corpo cavernoso e altre gravi lesioni del pene (vedere paragrafo 4.4). Un rumore di scoppio o una sensazione di scoppio nel pene, talvolta descritto come uno “scatto” o “schiocco”, a volte accompagnato da detumescenza, ematoma e/o dolore, è stato segnalato in 73/551 (13,2%) pazienti trattati con Xiapex e in 1/281 (0,3%) pazienti trattati con placebonegli studi 1 e 2 combinati. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse segnalate nel programma clinico sono quelle osservate negli studi di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo. Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni			Micosi cutanea, Infezione, Infezione delle vie aeree superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico			Dolore linfonodale, Eosinofilia, Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità a farmaci, Reazione anafilattica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Ritenzione di liquidi
Disturbi psichiatrici			Sogni anormali, Depressione, Inibizione sessuale
Patologie del sistema nervoso			Cefalea, Capogiri, Disgeusia, Parestesia, Sensazione di bruciore, Iperestesia, Ipoestesia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Tinnito
Patologie cardiache			Tachicardia
Patologie vascolari			Ematoma, Ipertensione, Emorragia, Linfoangiopatia, Tromboflebite superficiale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Tosse
Patologie gastrointestinali			Distensione dell’addome, Stitichezza,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Vescicole ematiche, Alterazione del colore della cute	Eritema, Ulcerazione del pene, Esantema eritematoso, Sudorazione notturna patologia della cute, nodulo, granuloma, vescicola, irritazione o edema, Disturbo della pigmentazione, Iperpigmentazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Dolore alla schiena, al pube o all’inguine, Patologia dei legamenti, Dolore al legamento, Fastidio muscolo-scheletrico
Patologie renali e urinarie			Disuria, Urgenza della minzione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Ematomaa, gonfioreb, dolorec o ecchimosid al pene	Vescicola del pene, Prurito genitale, Erezione dolorosa, Disfunzione erettile Dispareunia Eritema del pene	Aderenza del pene, Patologia del pene, Progressione della malattia di Peyronie, Disfunzione sessuale, Eritema scrotale, Fastidio ai genitali, Emorragia genitale, Dolore pelvico, Ridotte dimensioni del pene, Trombosi della vena peniena, Edema scrotale, Dolore scrotale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Vesciche o prurito in sede di iniezione Edema localizzato Nodulo Dolore sovrapubico	Sensazione di caldo Reazione o alterazione del colore in sede di iniezione Piressia Gonfiore Astenia Brividi Cisti Indurimento Malattia simil-influenzale Edema Secrezione Dolorabilità
Esami diagnostici			Aumento della glicemia Aumento della pressione sistolica Aumento della temperatura corporea
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Dolore procedurale	Frattura del pene Lacerazione cutanea Ferita aperta Ematoma scrotale Lesione articolare Lesione al pene

^a Sono inclusi: ematoma nel sito di iniezione ed ematoma del pene sono stati segnalati con il termine lividura del pene o lividura in sede di iniezione, nell’87% dei pazienti.^b Sono inclusi: tumefazione in sede di iniezione, edema del pene, tumefazione del pene, tumefazione locale, gonfiore scrotale ed edema in sede di iniezione. ^c Sono inclusi: dolore in sede di iniezione, dolore al pene e fastidio in sede di iniezione. ^d Sono inclusi: contusione, ecchimosi, emorragia del pene ed emorragia in sede di iniezione. * Segnalato in uno studio clinico effettuato dopo l’immissione in commercio in un paziente precedentemente esposto a Xiapex per il trattamento della contrattura di Dupuytren. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.