Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite al triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea. In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia sugli eventi avversi ed ai numerosi medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosità. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto l’acido all-trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicità epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QTc. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con TRISENOX in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune _≥1/10), (comune _≥1/100, <1/10), (non comune _≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 2

	Tutti i gradi	Gradi ≥3
Infezioni ed infestazioni
Herpes zoster	Comune	Non nota
Sepsi	Non nota	Non nota
Polmonite	Non nota	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	Comune	Comune
Leucocitosi	Comune	Comune
Neutropenia	Comune	Comune
Pancitopenia	Comune	Comune
Piastrinopenia	Comune	Comune
Anemia	Comune	Non nota
Leucopenia	Non nota	Non nota
Linfopenia	Non nota	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperglicemia	Molto Comune	Molto Comune
Ipokaliemia	Molto Comune	Molto Comune
Ipomagnesiemia	Molto Comune	Comune
Ipernatremia	Comune	Comune
Chetoacidosi	Comune	Comune
Ipermagnesiemia Disidratazione	Comune N	Non nota
	on nota	Non nota
Ritenzione dei liquidi	Non nota	Non nota
Disturbi psichiatrici
Stato confusionale	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Parestesie	Molto Comune	Comune
Capogiri	Molto Comune	Non nota
Cefalea	Molto Comune	Non nota
Convulsioni	Comune	Non nota
Encefalopatia, encefalopatia di Wernicke	Non nota	Non nota
Patologie dell'occhio
Visione confusa	Comune	Non nota
Patologie cardiache
Tachicardia	Molto Comune	Comune
Versamento pericardico	Comune	Comune
Extrasistoli ventricolari	Comune	Non nota
Insufficienza cardiaca	Non nota	Non nota
Tachicardia ventricolare	Non nota	Non nota
Patologie vascolari
Vasculite	Comune	Comune
Ipotensione	Comune	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sindrome di differenziazione	Molto Comune	Molto Comune
Dispnea	Molto Comune	Comune
Ipossia	Comune	Comune
Versamento pleurico	Comune	Comune
Dolore pleuritico	Comune	Comune
Emorragia alveolare polmonare	Comune	Comune
Polmonite	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto Comune	Comune
Vomito	Molto Comune	Non nota
Nausea	Molto Comune	Non nota
Dolore addominale	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito	Molto Comune	Non nota
Eruzioni cutanee	Molto Comune	Non nota
Eritema	Comune	Comune
Edema Facciale	Comune	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Molto Comune	Comune
Artralgia	Comune	Comune
Dolore osseo	Comune	Comune
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renale	Comune	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre	Molto Comune	Comune
Dolore	Molto Comune	Comune
Fatica	Molto Comune	Non nota
Edema	Molto Comune	Non nota
Dolore toracico	Comune	Comune
Brividi	Comune	Non nota
Esami diagnostici
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)	Molto Comune	Comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)	Molto Comune	Comune
Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG	Molto Comune	Comune
Iperbilirubinemia	Comune	Comune
Aumento della creatininemia	Comune	Non nota
Incremento ponderale	Comune	Non nota
Gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata*	Non nota*	Non nota*

*Nello studio CALGB C9710 sono stati riportati 2 casi di aumento della GGT di grado ≥3 su 200 pazienti che assumevano TRISENOX in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso è stato osservato nel braccio di controllo. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da differenziazione Durante il trattamento con TRISENOX, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale _≥10 x 10³/_mcL) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/_mcL. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con medicinali chemioterapici. I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati. La mortalità negli studi principali nel setting recidivato dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (>10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura. Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Nell’esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico è stata riportata anche per il trattamento con TRISENOX di neoplasie maligne diverse da LPA. Prolungamento dell’intervallo QT Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, ad un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Durante la terapia d’induzione, una paziente (che riceveva multipli medicinali concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell’intervallo QT. Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell’intervallo QTc è stato osservato nel 15,6% dei pazienti. In un paziente, il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno. Neuropatia periferica La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale. Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore TRISENOX in un protocollo successivo. Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. Gran parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TRISENOX. Epatotossicità (grado 3 o 4) Il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con TRISENOX in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di TRISENOX, ATRA o di entrambi (vedere paragrafo 4.4). Tossicità ematologica e gastrointestinale Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con TRISENOX in combinazione con ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.