Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥10%) per i pazienti trattati con dimetilfumarato sono state il rossore (flushing) e gli eventi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, dolore addominale, dolore addominale superiore). Rossore ed eventi gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e nei pazienti soggetti a rossore ed eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno condotto ad interruzione della terapia (incidenza >1%) nei pazienti trattati con Tecfidera sono state il rossore (3%) e gli eventi gastrointestinali (4%). Negli studi clinici controllati con placebo e non controllati, 2.468 pazienti in totale hanno ricevuto Tecfidera e sono stati seguiti per periodi fino a 4 anni con un’esposizione complessiva equivalente a 3.588 anni-persona. Circa 1.056 pazienti hanno ricevuto più di 2 anni di terapia con Tecfidera. L’esperienza negli studi clinici non controllati è coerente con l’esperienza negli studi clinici controllati con placebo. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella di seguito sono riportate le reazioni avverse che sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto ai pazienti trattati con placebo. Questi dati derivano da 2 studi clinici registrativi di Fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, con un totale di 1.529 pazienti trattati con Tecfidera per un massimo di 24 mesi, con un’esposizione complessiva di 2.371 anni-persona (vedere paragrafo 5.1). Le frequenze descritte nella tabella sotto sono basate su 769 pazienti trattati con Tecfidera 240 mg due volte al giorno e 771 pazienti trattati con il placebo. Le reazioni avverse sono presentate secondo la terminologia MedDRA raccomandata nella classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione: - Molto comune (≥1/10) - Comune (≥1/100, <1/10) - Non comune (≥1/1.000, <1/100) - Raro (≥1/10.000, <1/1.000) - Molto raro (<1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi MedDRA	Reazione avversa	Categoria di frequenza
Infezioni ed infestazioni	Gastroenterite	Comune
	Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)¹	Non nota
	Herpes zoster¹	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfocitopenia	Comune
	Leucopenia	Comune
	Trombocitopenia	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
	Anafilassi¹	Non nota
	Dispnea¹	Non nota
	Ipossia¹	Non nota
	Ipotensione¹	Non nota
	Angioedema¹	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Sensazione di bruciore	Comune
Patologie vascolari	Rossore (flushing)	Molto comune
	Vampata di calore	Comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Dolore addominale superiore	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Vomito	Comune
	Dispepsia	Comune
	Gastrite	Comune
	Patologia gastrointestinale	Comune
Patologie epatobiliari	Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune
	Alanina aminotransferasi aumentata	Comune
	Danno epatico da farmaci¹	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Eruzione cutanea	Comune
	Eritema	Comune
Patologie renali e urinarie	Proteinuria	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sensazione di calore	Comune
Esami diagnostici	Chetoni nelle urine	Molto comune
	Albumina urinaria presente	Comune
	Conta dei leucociti diminuita	Comune

¹ Reazioni avverse derivate esclusivamente dall’esperienza post-marketing Descrizione di reazioni avverse selezionate Rossore Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza del rossore (flushing) (34% verso 4%) e delle vampate di calore (7% verso 2%) è risultata aumentata nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con il placebo, rispettivamente. Il flushing è in genere descritto come rossore o vampate di calore, ma può includere altri eventi (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Gli eventi di flushing tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che li manifestano, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. La maggior parte dei pazienti con rossore ha avuto eventi di grado lieve o moderato. Complessivamente, il 3% dei pazienti trattati con Tecfidera ha interrotto il trattamento a causa di rossore. L’incidenza di rossore grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con Tecfidera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Gastrointestinali L’incidenza degli eventi gastrointestinali (ad es. diarrea [14% verso 10%], nausea [12% verso 9%], dolore addominale superiore [10% verso 6%], dolore addominale [9% verso 4%], vomito [8% verso 5%] e dispepsia [5% verso 3%]) è risultata aumentata nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con placebo, rispettivamente. Gli eventi gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che manifestano eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. Nella maggior parte dei pazienti che hanno manifestato eventi gastrointestinali, questi sono stati di grado lieve o moderato. Il 4% dei pazienti trattati con Tecfidera ha interrotto la terapia a causa degli eventi gastrointestinali. L’incidenza di eventi gastrointestinali gravi, comprese gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1% dei pazienti trattati con Tecfidera (vedere paragrafo 4.2). Funzione epatica Sulla base dei dati derivati da studi controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche, queste erano <3 volte il limite superiore di norma (ULN). La maggiore incidenza degli incrementi delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto al placebo è stata osservata soprattutto durante i primi 6 mesi di terapia. Incrementi dell’alanina-aminotransferasi e dell’aspartato-aminotransferasi (AST) ≥3 volte ULN, sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con Tecfidera. Le interruzioni della terapia dovute a transaminasi epatiche elevate sono state <1% e simili nei pazienti trattati con Tecfidera o placebo. Incrementi delle transaminasi ≥3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale >2 volte ULN non sono stati osservati negli studi controllati verso placebo. Un aumento degli enzimi epatici e casi di danno epatico da farmaci (incrementi delle transaminasi ≥3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale >2 volte ULN) sono stati riportati nell’esperienza post-marketing dopo la somministrazione di Tecfidera; tali reazioni si sono risolte con l’interruzione del trattamento. Infezioni Con l'uso di Tecfidera sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster. In uno studio di estensione a lungo termine in corso in cui 1736 pazienti con SM sono stati trattati con Tecfidera, circa il 5% dei soggetti ha manifestato uno o più eventi di infezione da herpes zoster e la maggior parte di tali eventi è stata di entità lieve o moderata. La maggioranza dei soggetti, inclusi coloro che hanno manifestato una grave infezione da herpes zoster, presentava conte linfocitarie superiori al limite inferiore di normalità. In soggetti con linfocitopenia concomitante si verificava con maggiore frequenza linfopenia di grado 2 e 3. Nel contesto post-marketing la maggioranza dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave e si è risolta con il trattamento. Sono disponibili dati limitati sulla conta linfocitaria assoluta (ALC) in pazienti con infezione da herpes zoster nel contesto postmarketing. Tuttavia, quando i dati sono stati riportati, la maggior parte dei pazienti manifestava linfopenia di grado 2 (da <0,8 x 10⁹/L a 0,5 x 10⁹/L) o di grado 3 (da <0,5 x 10⁹/L a 0,2 x 10⁹/L) (vedere paragrafo 4.4). Linfopenia Negli studi clinici controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti (>98%) i valori dei linfociti erano normali prima di iniziare la terapia. Una volta iniziato il trattamento con Tecfidera, le conte linfocitarie medie sono diminuite nel corso del primo anno e successivamente si sono stabilizzate. In media, le conte linfocitarie sono diminuite del 30% circa rispetto al valore basale. Le conte linfocitarie media e mediana sono rimaste entro i limiti normali. Conte linfocitarie <0,5x10⁹/l sono state osservate in <1% dei pazienti trattati con il placebo e nel 6% dei pazienti trattati con Tecfidera. Una conta linfocitaria <0,2x10⁹/l è stata osservata in un (1) paziente trattato con Tecfidera e in nessun paziente trattato con placebo. Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 9% dei pazienti ha avuto una conta linfocitaria ≥ 0,5 x 10⁹/L e < 0,8 x 10⁹/L per almeno sei mesi; il 2% di pazienti ha riportato una conta linfocitaria < 0,5 x 10⁹/L per almeno sei mesi, e in questo gruppo la maggior parte delle conte linfocitarie è rimasta < 0,5 x 10⁹/L con la continuazione della terapia. Si sono verificati casi di PML nell’ambito di una linfopenia prolungata da moderata a severa (vedere paragrafo 4.4). Anormalità di laboratorio Negli studi clinici controllati con placebo, la misurazione dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) è risultata superiore nei pazienti trattati con Tecfidera (45%) rispetto al placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze impreviste negli studi clinici. I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25% rispetto al 15%, rispettivamente) e i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con il placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29% rispetto al 15%, rispettivamente). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale. Durante i primi 2 mesi di terapia è stato osservato un aumento transitorio delle conte medie degli eosinofili. Popolazione pediatrica La sicurezza di Tecfidera in pazienti pediatrici affetti da sclerosi multipla di età inferiore a 18 anni non è stata ancora stabilita. In un piccolo studio in aperto non controllato, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti pediatrici affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il restante periodo di trattamento; popolazione di sicurezza, n = 22), seguito da uno studio di estensione di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; popolazione di sicurezza n=20), il profilo di sicurezza è apparso simile a quello osservato nei pazienti adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.