TECFIDERA 14CPS 120MG -Avvertenze e precauzioni
Esami del sangue/analisi di laboratorio Negli studi clinici sono state osservate alterazioni delle analisi di laboratorio per la funzionalità renale in soggetti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.8). Le implicazioni cliniche di queste alterazioni non sono note. Una valutazione della funzionalità renale (ad es. creatinina, valori ematici di azoto ureico e analisi delle urine) è raccomandata prima dell’inizio della terapia, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, come clinicamente indicato. Un danno epatico da farmaci, inclusi l’aumento degli enzimi epatici (≥3 volte il limite superiore della norma (ULN)) e l’incremento dei livelli di bilirubina totale (≥2 volte ULN), può derivare dal trattamento con dimetilfumarato. Il tempo all’insorgenza può essere immediato, di diverse settimane o più lungo. La risoluzione delle reazioni avverse è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad es. alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e della bilirubina totale prima di iniziare e durante il trattamento, come clinicamente indicato. I pazienti trattati con Tecfidera possono sviluppare una linfopenia severa e prolungata (vedere paragrafo 4.8). Dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con una conta linfocitaria bassa preesistente ed è necessario prestare attenzione durante il trattamento di questi pazienti. Prima di iniziare il trattamento con Tecfidera, deve essere eseguito un emocromo completo aggiornato, compresi i linfociti. Qualora si riscontri una conta linfocitaria al di sotto del range normale, deve essere condotta un’attenta valutazione delle possibili cause prima di iniziare la terapia con Tecfidera. Dopo l’inizio della terapia, è necessario effettuare una valutazione dell’emocromo completo, compresi i linfociti, ogni 3 mesi. Nei pazienti con conte linfocitarie <0,5x109/L che persistono per oltre 6 mesi deve essere presa in considerazione l’interruzione di Tecfidera. Il rapporto beneficio/rischio della terapia deve essere riconsiderato in fase di discussione con il paziente nel contesto delle altre opzioni terapeutiche disponibili. Nell’ambito di tale rivalutazione, possono essere inclusi fattori clinici, nonché la valutazione di qualsiasi esame di laboratorio e di imaging. Qualora la terapia venga continuata nonostante la persistenza di una conta linfocitaria < 0,5x109/L, si consiglia di aumentare il livello di vigilanza (vedere inoltre il paragrafo sulla Leucoencefalopatia multifocale progressiva PML). È necessario controllare le conte linfocitarie fino al loro recupero. A seguito del recupero e in assenza di opzioni terapeutiche alternative, le decisioni riguardo all’eventualità di ricominciare o meno la terapia con Tecfidera dopo l’interruzione del trattamento si devono fondare sul giudizio clinico. Nei pazienti con conte linfocitarie ≥0,5x109/L e <0,8x109/L per oltre 6 mesi, deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio. Risonanza magnetica per immagini (MRI) Prima di iniziare il trattamento con Tecfidera, deve essere disponibile una MRI basale (solitamente entro 3 mesi) da usare come riferimento. La necessità di ulteriori esami di MRI deve essere valutata in accordo alle raccomandazioni nazionali e locali. La MRI può essere presa in considerazione nell’ambito dell’aumento del livello di vigilanza nei pazienti considerati a maggior rischio di PML. In caso di sospetto clinico di PML, è necessario eseguire immediatamente una MRI a fini diagnostici. Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) Con dimetilfumarato e altri medicinali contenenti fumarati, si sono verificati casi di PML nell’ambito di una linfopenia prolungata da moderata a severa. La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può essere fatale o comportare una grave disabilità. La PML può verificarsi soltanto in presenza di un’infezione da JCV. Qualora vengano effettuati test sul JCV, si deve tenere in considerazione che l’influenza della linfopenia sull’accuratezza del test per gli anticorpi anti-JCV non è stata studiata nei pazienti trattati con dimetilfumarato. È inoltre necessario tenere presente che un test per la presenza di anticorpi anti-JCV negativo (in presenza di conte linfocitarie normali) non preclude la possibilità di infezione da JCV in futuro. Al primo segno o sintomo indicativo di PML, Tecfidera deve essere sospeso e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche. I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. I sintomi tipicamente associati alla PML sono vari, progrediscono nell’arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva di un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che provocano confusione e cambiamenti della personalità. Precedente trattamento con terapie immunosoppressive o immunomodulanti Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di Tecfidera in pazienti che passano da altre terapie che modificano il decorso della malattia a Tecfidera. Il contributo di precedenti terapie immunosoppressive nello sviluppo della PML nei pazienti trattati con dimetilfumarato non è noto. Quando i pazienti passano da un’altra terapia che modifica il decorso della malattia a Tecfidera, è necessario tenere in considerazione l’emivita e la modalità di azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, al contempo, ridurre il rischio di riattivazione della sclerosi multipla. Si consiglia un emocromo completo prima di iniziare il trattamento con Tecfidera e a intervalli regolari durante il trattamento (vedere Esami del sangue/analisi di laboratorio sopra). Generalmente, la terapia con Tecfidera può essere iniziata immediatamente dopo l’interruzione dell’interferone o del glatiramer acetato. Compromissione renale ed epatica severa Tecfidera non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa o con compromissione epatica severa ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Patologia gastrointestinale attiva severa Tecfidera non è stato studiato nei pazienti affetti da malattia gastrointestinale attiva severa ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti. Rossore (flushing) Negli studi clinici, il 34% dei pazienti trattati con Tecfidera ha manifestato rossore. Nella maggior parte dei pazienti che ha manifestato rossore, questo è stato di grado lieve o moderato. I dati derivati da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere di beneficio nei pazienti che manifestano rossore intollerabile (vedere paragrafo 4.5). In due studi condotti in volontari sani, l’insorgenza e la gravità del rossore (flushing) si sono ridotti durante il periodo di somministrazione. Negli studi clinici, 3 pazienti su un totale di 2.560 trattati con dimetilfumarato hanno presentato sintomi gravi di rossore, probabilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Questi eventi non sono stati pericolosi per la vita, ma hanno richiesto l’ospedalizzazione. I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli di questa possibilità nel caso di reazioni di rossore severe (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8). Reazioni anafilattiche Casi di anafilassi/reazione anafilattoide sono stati segnalati dopo la somministrazione di Tecfidera nel periodo post-marketing. I sintomi possono comprendere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea o orticaria. Non è noto il meccanismo dell’anafilassi indotta dal dimetilfumarato. Queste reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono comparire anche in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente pericolose per la vita. I pazienti devono essere avvertiti di sospendere Tecfidera e di chiedere assistenza medica immediata nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.8). Infezioni Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza di infezioni (60% rispetto a 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto a 2%) è risultata simile nei pazienti trattati rispettivamente con Tecfidera o placebo. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulatorie di Tecfidera (vedere paragrafo 5.1), se un paziente sviluppa un’infezione grave deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Tecfidera e si devono rivalutare i benefici e i rischi prima di iniziare nuovamente la terapia. I pazienti in trattamento con Tecfidera devono essere avvisati di segnalare i sintomi di infezioni al medico. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con Tecfidera fino alla risoluzione della(e) infezione(i). Non è stato osservato un incremento dell’incidenza di infezioni gravi in pazienti con conta linfocitaria <0,8x109/L o <0,5x109/L (vedere paragrafo 4.8). Qualora si prosegua la terapia in presenza di linfopenia prolungata da moderata a severa, non si può escludere il rischio di un’infezione opportunistica, compresa la PML (vedere la sezione riguardante la PML al paragrafo 4.4). Infezioni da herpes zoster Con Tecfidera si sono verificati casi di infezione da herpes zoster. La maggior parte dei casi non era grave; tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster diffuso, herpes zoster oftalmico, herpes zoster otico, infezione neurologica da herpes zoster, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Questi eventi si possono verificare in qualsiasi momento durante il trattamento. Monitorare i pazienti che assumono Tecfidera per la presenza di segni e sintomi di infezione da herpes zoster, soprattutto in caso di linfocitopenia concomitante. Nel caso in cui si manifesti infezione da herpes zoster, deve essere somministrato un trattamento appropriato. Prendere in considerazione l'opportunità di sospendere il trattamento con Tecfidera nei pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 4.8). Inizio del trattamento Il trattamento con Tecfidera deve essere iniziato gradualmente, per ridurre l’insorgenza di rossore (flushing) e di reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2). Sindrome di Fanconi Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di un medicinale contenente dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire l'insorgenza di compromissione renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con livelli glicemici normali), iperaminoaciduria e fosfaturia (possibilmente concomitante con ipofosfatemia). La progressione può coinvolgere sintomi, quali poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In casi rari si possono verificare osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, livelli elevati di fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. Ancor più importante, la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza essere accompagnata da livelli elevati di creatinina o tasso di filtrazione glomerulare basso. In caso di sintomi dubbi, si deve prendere in considerazione la sindrome di Fanconi e devono essere eseguiti esami appropriati.
