a) Riassunto del Profilo di Sicurezza La sicurezza del bexarotene è stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T. In 109 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m²/die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%). b) Elenco delle rezioni avverse Le reazioni avverse collegate a Targretin segnalate durante gli studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109) trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m²/die, sono elencate qui di seguito. In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto comuni:	leucopenia
Comuni:	reazione analoga al linfoma, linfoadeopatia, anemia ipocromica1,2,3,
Non comuni:	discrasia ematica, porpora, alterazioni della coagulazione, aumento del tempo di coagulazione2,3, anemia¹, trombocitopenia³, trombocitemia, eosinofilia¹, leucocitosi², linfocitosi
Patologie endocrine
Molto comuni:	ipotiroidismo
Comuni:	patologie della tiroide
Non comuni:	ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni:	iperlipemia, ipercolesterolemia
Comuni:	aumento di peso, SGOT aumentata, SGPT aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, creatinina aumentata, ipoproteinemia
Non comuni:	gotta, bilirubinemia1,3, incremento dell’azoto ureico ematico¹, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità
Patologie del sistema nervoso
Comuni:	capogiro, ipoestesia, insonnia
Non comuni:	atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione1,2,3, agitazione
Patologie dell’occhio
Comuni:	occhi secchi, disturbi agli occhi
Non comuni:	cataratta specifica1,2,3, ambliopia³, disturbi del campo visivo, lesione cornea, alterazione della vista1,2,3, blefarite, congiuntivite³
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comuni:	sordità
Non comuni:	disturbi dell’udito
Patologie cardiache
Non comuni:	tachicardia
Patologie vascolari
Comuni:	edema periferico
Non comuni:	emorragia, ipertensione, edema³, vasodilatazione1,2,3, varicosi
Patologie gastrointestinali
Comuni:	vomito, diarrea1,3, nausea³, anoressia¹, anomalia dei test di funzionalità epatica, cheilite², secchezza delle fauci2,3, costipazione, flatulenza
Non comuni:	pancreatite1,3, insufficienza epatica, disfunzione gastrointestinale¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni:	dermatite esfoliativa, prurito, rash
Comuni:	ulcera cutanea, alopecia¹, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, pelle arida2,3, disturbi della pelle
Non comuni:	raccolta di siero¹, herpes simplex, eritema pustolare, alterazione del colore della pelle³, tricopatia¹, onicopatia1,3
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni:	dolore alle ossa, artralgia, mialgia
Non comuni:	miastenia¹
Patologie renali e urinarie
Non comuni:	albuminuria1,3, disfunzione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni:	dolore, cefalea, astenia
Comuni:	reazione allergica, infezione, brividi¹, dolore addominale, alterazione del livello ormonale¹
Non comuni:	neoplasma, febbre1,2,3, cellulite, infezione parassitaria, affezioni delle membrane mucose³, dorsalgia1,2,3, anomalia nei test di laboratorio
¹: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m²/dì
²: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene 300 mg/m²/dì in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T
³: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m²/dì (rispetto alla somministrazione di 300 mg/m²/dì in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T

Ulteriori reazioni avverse osservate durante l’uso al di fuori delle dosi raccomandate e dell’indicazione (cioè uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale >300mg/m²/dì o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T): Nuove reazioni avverse osservate: ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell’ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilità emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori, ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo. Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell’ormone gonadotropinico luteinizzante, aumento dell’amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia dell’andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell’appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilità, edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell’addome. Si è osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva un’incidenza più alta con dosi superiori a 300 mg/m²/die. Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave). Tra le suddette reazioni avverse, l’unica riferita da un paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T è stata l’insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all’assunzione del bexarotene. L’ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia. Può essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco. Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attività rivolta principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilità di causare tossicità mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di legami con i recettori dell’acido retinoico (RAR). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.