TARCEVA 30CPR RIV 150MG -Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Erlotinib ed altri substrati del CYP Erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un forte inibitore della glucuronazione in vitro da parte dell’UGT1A1. A causa dell’espressione molto ridotta del CYP1A1 nei tessuti umani, non è nota la rilevanza fisiologica della forte inibizione del CYP1A1. Quando erlotinib è stato somministrato in associazione con ciprofloxacina, un moderato inbitore moderato del CYP1A2, l’esposizione a erlotinib [AUC] è aumentata significativamente del 39%, mentre non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa a livello della C_max. In modo analogo l’esposizione al metabolita attivo è aumentata del 60% e del 48% circa per l’AUC e la C_max, rispettivamente. La rilevanza clinica di questo incremento non è stata determinata. Si deve procedere con cautela nel somministrare ciprofloxacina o potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina) in associazione con erlotinib. In caso si osservino reazioni avverse correlate ad erlotinib, si può ridurre il dosaggio di erlotinib. Il pre-trattamento o la co-somministrazione di Tarceva non hanno modificato la clearance dei substrati prototipici del CYP3A4, quali midazolam ed eritromicina, ma sembravano ridurre la biodisponibilità orale di midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico, erlotinib non ha modificato la farmacocinetica del substrato del CYP3A4/2C8 paclitaxel somministrato in concomitanza. Pertanto sono improbabili significative interazioni con la clearance di altri substrati del CYP3A4. L’inibizione della glucuronazione può provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via. I pazienti con ridotti livelli di espressione dell’UGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela. Nell’uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2. Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell’intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib. Sono possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori o da induttori. I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo di erlotinib e fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e ketoconazolo (200 mg orali due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione a erlotinib (86% dell’AUC e 69% della C_max). Perciò si deve procedere con cautela nel somministrare erlotinib in associazione a un potente inibitore del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l’eritromicina o la claritromicina. Se necessario, occorre ridurre la dose di erlotinib, soprattutto in presenza di tossicità. I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo di erlotinib e riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg/die orali per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 69% della mediana dell’AUC di erlotinib. La co-somministrazione di rifampicina e di una singola dose di Tarceva da 450 mg ha determinato un’esposizione media di erlotinib (AUC) pari al 57,5% rispetto a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose singola di 150 mg di Tarceva, in assenza del trattamento con rifampicina. Deve essere pertanto evitata la co-somministrazione di Tarceva con induttori del CYP3A4. Per i pazienti che necessitano un trattamento concomitante con Tarceva ed un potente induttore del CYP3A4, come la rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg, mentre la loro sicurezza (che includa la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici) è strettamente monitorata e, se ben tollerato per più di 2 settimane, può essere preso in considerazione un ulteriore aumento della dose a 450 mg con un monitoraggio rigoroso della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione può verificarsi anche con altri induttori come la fenitoina, la carbamazepina, i barbiturici o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Si deve procedere con cautela quando questi principi attivi sono associati a erlotinib. Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi privi di una potente attività induttiva sul CYP3A4. Erlotinib ed anticoagulanti derivati cumarinici In pazienti che hanno ricevuto Tarceva sono stati riportati casi di interazione con anticoagulanti derivati cumarinici, incluso il warfarin, che hanno determinato un incremento dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) e di eventi emorragici, che in alcuni casi sono stati fatali. I pazienti che assumono anticoagulanti derivati cumarinici devono essere monitorati regolarmente in termini di qualsiasi modificazione del tempo di protrombina o dell’INR. Erlotinib e statine La associazione di Tarceva e di una statina può aumentare il rischio di una miopatia indotta da statina, inclusa la rabdomiolisi, che è stata osservata raramente. Erlotinib e fumatori I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Tarceva, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dell’AUC_inf, della C_max e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori. Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dell’inizio della terapia con Tarceva, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte. Sulla base dei dati dello studio CURRENTS, non è stata osservata alcuna evidenza a dimostrazione del beneficio di una dose maggiore di erlotinib di 300 mg rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei fumatori attivi. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi da 300 mg e 150 mg; tuttavia, vi è stato un aumento numerico dell'incidenza di rash, malattia polmonare interstiziale e diarrea, nei pazienti che hanno ricevuto la dose più elevata di erlotinib. (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2). Erlotinib ed inibitori della glicoproteina P Erlotinib è un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo. La co-somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, può portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, ad esempio la tossicità a carico del sistema nervoso centrale, non sono state accertate. Si deve procedere con cautela in tali situazioni. Erlotinib ed i medicinali che alterano il pH Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5. I medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale superiore possono alterare la solubilità di erlotinib e di conseguenza la sua biodisponibilità. La co-somministrazione di erlotinib con omeprazolo, un inibitore di pompa protonica (PPI), ha diminuito l’esposizione a erlotinib (AUC) e la C_max rispettivamente del 46% e del 61%. Non è stato rilevato alcun cambiamento del T_max o dell’emivita. La somministrazione concomitante di Tarceva con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto l’esposizione a erlotinib (AUC) e la C_max rispettivamente del 33% e del 54%. Aumentare la dose di Tarceva, quando somministrato in concomitanza con questi farmaci, può non compensare la riduzione di esposizione. Tuttavia, somministrando Tarceva in modo sfalsato, 2 ore prima o 10 ore dopo 150 mg di ranitidina bis in die, l’esposizione a erlotinib (AUC) e la C_max si sono ridotte solo del 15% e del 17%, rispettivamente. L’effetto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato indagato ma l’assorbimento può essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori. Riassumendo, l’associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Se si considera necessario l’uso di antiacidi in corso di terapia con Tarceva, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Tarceva. Se si prende in considerazione l’impiego della ranitidina, si devono somministrare i due farmaci in modo sfalsato: Tarceva deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina. Erlotinib e Gemcitabina In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, né effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina. Erlotinib e Carboplatino/Paclitaxel Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino. In uno studio clinico l’uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dell’AUC_0-48 del platino totale del 10,6%. Anche se questo incremento è statisticamente significativo, l’entità di questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Nella pratica clinica possono esserci altri co-fattori che determinano un aumento dell’esposizione a carboplatino, come l’insufficienza renale. Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib. Erlotinib e Capecitabina La capecitabina può aumentare le concentrazioni di erlotinib. Quando erlotinib è stato somministrato in associazione a capecitabina è stato rilevato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della C_max se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo. Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina. Erlotinib e gli inibitori del proteasoma In relazione al meccanismo d’azione, gli inibitori del proteasoma incluso bortezomib possono influenzare l’attività di inibitori di EGFR incluso erlotinib. Quest’influenza è supportata da una limitata disponibilità di dati clinici e preclinici che evidenziano la degradazione di EGFR attraverso il proteasoma.