La valutazione della sicurezza di Tarceva si basa sui dati relativi a oltre 1500 pazienti trattati con almeno una dose di Tarceva da 150 mg in monoterapia e a più di 300 pazienti trattati con Tarceva 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina. L’incidenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate con Tarceva in monoterapia o in associazione alla chemioterapia nelle sperimentazioni cliniche è sintetizzata nella Tabella 1 in funzione del grado secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC). Le ADR elencate sono quelle che sono state segnalate in almeno il 10% (nel gruppo Tarceva) dei pazienti e che si sono verificate con maggiore frequenza (≥ 3%) nei pazienti trattati con Tarceva rispetto al braccio comparatore. Altre ADR, comprese quelle osservate in altri studi, sono sintetizzate nella Tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco segnalate nelle sperimentazioni cliniche (Tabella 1) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)(Tarceva somministrato in monoterapia) Trattamento di prima linea di pazienti con mutazioni dell’EGFR In uno studio di fase III randomizzato e in aperto (ML20650), condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Tarceva per il trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti dell’EGFR è stata valutata in 75 pazienti, nei quali non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Le ADR più frequenti osservate nei pazienti trattati con Tarceva nello studio ML20650 sono state rash e diarrea (di qualunque grado: rispettivamente 80% e 57), perlopiù di intensità di grado 1/2 e gestibili senza interventi. Rash e diarrea di grado 3 hanno interessato rispettivamente il 9% e il 4% dei pazienti, mentre non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno entrambi comportato l’interruzione del trattamento con Tarceva nell’1% dei pazienti. È stato necessario apportare modifiche al trattamento (sospensioni o riduzioni della dose) a causa di rash e diarrea rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti. Trattamento di mantenimento In altri due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (BO18192 [SATURN] e BO25460 [IUNO]), Tarceva è stato somministrato come trattamento di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti affetti da NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, senza l’identificazione di nuovi segnali di sicurezza. Le ADR più frequenti osservate nei pazienti trattati con Tarceva negli studi BO18192 e BO25460 sono state rash (BO18192 - tutti i gradi: 49,2%, grado 3: 6,0%; BO25460 - tutti i gradi: 39,4%, grado 3: 5,0%) e diarrea (BO18192 - tutti i gradi: 20,3%, grado 3: 1,8%; BO25460 - tutti i gradi: 24,2%, grado 3: 2,5%). In nessuno dei due studi sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno comportato l’interruzione del trattamento con Tarceva rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti dello studio BO18192, mentre nello studio BO25460 nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di rash o diarrea. È stato necessario apportare modifiche al trattamento (sospensioni o riduzioni della dose) a causa di rash e diarrea rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti dello studio BO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti dello studio BO25460. Trattamento di seconda linea e linee successive In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; Tarceva somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75%) e diarrea (54%), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9% e nel 6% dei pazienti trattati con Tarceva ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l’1% dei pazienti. Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni. In generale il rash si manifesta come un’eruzione da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulo-pustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l’uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es. a base di sostanze minerali). Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con gemcitabina) Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con Tarceva 100 mg più gemcitabina sono state affaticamento, rash e diarrea. Nel braccio Tarceva più gemcitabina, rash e diarrea di grado 3/4 sono stati singolarmente segnalati nel 5% dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa di rash e diarrea è stato rispettivamente di 10 e 15 giorni. Rash e diarrea hanno singolarmente determinato riduzioni della dose nel 2% dei pazienti e hanno comportato l’interruzione dello studio sin nell’1% dei pazienti trattati con Tarceva più gemcitabina. Tabella 1: ADR osservate in ≥ 10% dei pazienti negli studi BR.21 (trattati con Tarceva) e PA.3 (trattati con Tarceva più gemcitabina) e ADR osservate con maggiore frequenza (≥ 3%) rispetto al placebo negli studi BR.21 (trattati con Tarceva) e PA.3 (trattati con Tarceva più gemcitabina)

	Tarceva (BR.21) N = 485			Tarceva (PA.3) N = 259			Categoria di frequenza della massima incidenza
Grado NCI-CTC	Qualunque grado	3	4	Qualunque grado	3	4
Termini preferenziali MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Infezione*	24	4	0	31	3	<1	molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia	52	8	1	-	-	-	molto comune
Calo ponderale	-	-	-	39	2	0	molto comune
Patologie dell’occhio
Cheratocongiuntivite secca	12	0	0	-	-	-	molto comune
Congiuntivite	12	<1	0	-	-	-	molto comune
Disturbi psichiatrici
Depressione	-	-	-	19	2	0	molto comune
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia	-	-	-	13	1	<1	molto comune
Cefalea	-	-	-	15	<1	0	molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea	41	17	11	-	-	-	molto comune
Tosse	33	4	0	16	0	0	molto comune
Patologie gastrointestinali
Diarrea**	54	6	<1	48	5	<1	molto comune
Nausea	33	3	0	-	-	-	molto comune
Vomito	23	2	<1	-	-	-	molto comune
Stomatite	17	<1	0	22	<1	0	molto comune
Dolore addominale	11	2	<1	-	-	-	molto comune
Dispepsia	-	-	-	17	<1	0	molto comune
Flatulenza	-	-	-	13	0	0	molto comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash ***	75	8	<1	69	5	0	molto comune
Prurito	13	<1	0	-	-	-	molto comune
Cute secca	12	0	0	-	-	-	molto comune
Alopecia	-	-	-	14	0	0	molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	52	14	4	73	14	2	molto comune
Piressia	-	-	-	36	3	0	molto comune
Brividi	-	-	-	12	0	0	molto comune

*Infezioni severe, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite. **Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale. ***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme. - corrisponde a una percentuale inferiore alla soglia. Tabella 2: Reazioni avverse per categoria di frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100 to <1/10)	Non comune (≥1/1,000 to <1/100)	Raro (≥1/10,000to <1/1,000)	Molto raro (<1/10,000)
Patologie dell’occhio		Cheratite, Congiuntivite¹	Alterazioni delle ciglia ²		Perforazione corneale, Ulcerazione corneale, Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi	Interstiziopatia polmonare (ILD)³
Patologie gastrointestinali	Diarrea7	Sanguinamento gastrointestinale 4, 7	Perforazioni gastro-intestinali7
Patologie epatobiliari	Valori anomali dei test di funzionalità epatica 5			Insufficienza epatica 6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Alopecia, Secchezza della cute ¹, Paronichia, Follicolite, Acne/ Dermatite Acneiforme, Fissurazioni cutanee	Irsutismo, Alterazioni delle sopracciglia, Unghie fragili e che si staccano, Lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione	Eritrodisestesia palmo-plantare o sindrome mano-piede	Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica 7
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale¹	Nefrite¹, Proteinuria¹

¹ Nello studio PA.3. ² Comprese ciglia che crescono all'interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia. ³ Inclusi casi fatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4). Una più alta incidenza è stata osservata in pazienti Giapponesi. ⁴ Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.5) e a volte alla co-somministrazione di FANS. ⁵ Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di bilirubina). Questi il più delle volte sono stati di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi epatiche. ⁶ Inclusi casi fatali. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4.4). ⁷ Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.