Riassunto del profilo di sicurezza Studi in pazienti con NSCLC positivo per la mutazione di EGFR I dati sotto descritti riflettono l’esposizione a TAGRISSO in 1142 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule positivo per la mutazione di EGFR. Questi pazienti hanno ricevuto TAGRISSO alla dose di 80 mg al giorno in due studi randomizzati di Fase 3 (FLAURA, prima linea e AURA3, solo seconda linea) due studi a braccio singolo (AURAex e AURA2, seconda linea o superiore) e uno studio di Fase 1 (AURA1, prima linea o superiore) (vedere paragrafo 5.1). Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse erano di grado 1 o 2, in termini di severità. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) segnalate più comunemente sono state diarrea (49%) ed eruzione cutanea (47%). Le percentuali delle reazioni avverse di grado 3 e 4, osservate in entrambi gli studi, erano pari al 9,7% e allo 0,9%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con TAGRISSO 80 mg una volta al giorno, sono state effettuate riduzioni della dose in seguito alla comparsa di reazioni avverse nel 2,1% dei pazienti. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato pari al 4,3%. I pazienti con una storia medica di ILD, ILD farmaco-indotta, polmonite da radiazione che richiedeva trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamene attiva, sono stati esclusi dagli studi clinici. Pazienti con anomalie clinicamente rilevanti nel ritmo e conduzione, come misurato tramite elettrocardiogramma a riposo (ECG) (per es. intervallo QTc superiore a 470 ms) sono stati esclusi da questi studi. I pazienti sono stati valutati per LVEF allo screening e successivamente ogni 12 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono state assegnate per le categorie di frequenza nella Tabella 2 dove possibile in base all’incidenza di segnalazioni di eventi avversi comparabili in un set di dati aggregato dei 1142 pazienti con NSCLC, positivi per la mutazione del EGFR, che hanno ricevuto TAGRISSO alla dose di 80 mg al giorno negli studi FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 e AURA1. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse da farmaco sono riportate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la categoria corrispondente della frequenza per ogni reazione avversa è basata sulla convenzione CIOMS III ed è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse riportate negli studi FLAURA e AURA ^a

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine MedDRA	Descrittore di CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi CTCAE)b	Frequenza di grado CTCAE 3 o maggiore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Malattia polmonare interstizialec	Comune (3,9%)d	1,5%
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune (49%)	1,2%
	Stomatite	Molto comune (20%)	0,2%
Patologie dell'occhio	Cheratitee	Non comune (0,7%)	0,1%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneaf	Molto comune (47%)	0,9%
	Cute seccag	Molto comune (33%)	0,1%
	Paronichiah	Molto comune (31%)	0,3%
	Pruritoi	Molto comune (17%)	0,1%
	Sindrome di Stevens - Johnsonj	Raro (0,02%)
Esami diagnostici	Prolungamento dell’intervallo QTck	Non comune (0,9%)
(Dati basati su risultati di test presentati come variazioni dei gradi CTCAE)	Conta delle piastrine diminuital	Molto comune (54%)	1,6%
	Diminuzione dei leucocitil	Molto comune (68%)	1,5%
	Diminuzione dei linfocitil	Molto comune (67%)	7,2%
	Diminuzione dei neutrofilil	Molto comune (35%)	4,1%

^a I dati ottenuti dagli studi FLAURA e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1) sono cumulativi; sono riportati soltanto gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di TAGRISSO come trattamento randomizzato. ^b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0. ^c Include i casi riportati nei termini raggruppati: malattia polmonare interstiziale, polmonite. ^d Sono stati segnalati 5 eventi CTCAE di grado 5 (ad esito fatale). ^e Include i casi riportati nei termini raggruppati: Cheratite, cheratite puntata, erosione corneale, difetto epiteliale corneale. ^f Include i casi riportati nei termini raggruppati in eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea follicolare, eritema, follicolite, acne, dermatite, dermatite acneiforme, eruzione da farmaco, erosione della pelle. ^g Include i casi riportati nei termini raggruppati: secchezza cutanea, fissure cutanee, xerosi, eczema, xeroderma. ^h Include i casi riportati nei termini raggruppati: alterazioni del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, infezione del letto ungueale, cambiamento di colore delle unghie, pigmentazione dell’unghia, alterazione ungueale, tossicità ungueale, distrofia ungueale, infezione delle unghie, striature ungueali, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomalacia, paronichia. ⁱ Include i casi riportati nei termini raggruppati: prurito, prurito generalizzato, prurito della palpebra. ^j È stato segnalato un evento nello studio successivamente alla immissione in commercio e la frequenza è stata ricavata dagli studi FLAURA, AURA e dallo studio successivo alla immissione in commercio (N=4720). ^j Rappresenta l’incidenza dei pazienti che hanno avuto un prolungamento dell’intervallo QTcF>500msec. ^k Rappresenta l’incidenza dei risultati degli esami di laboratorio, non di eventi avversi riportati. I risultati di sicurezza negli studi a braccio singolo di fase 2 AURAex e AURA2 sono stati generalmente consistenti con i risultati osservati nel braccio di TAGRISSO nello studio AURA3. Non è stata osservata alcuna tossicità addizionale o inaspettata e gli eventi avversi sono coerenti per tipo, gravità e frequenza. Descrizione di reazioni avverse selezionate Malattia polmonare interstiziale (ILD) Negli studi FLAURA e AURA, l’incidenza di ILD era pari al 10,4% nei pazienti di etnia giapponese, all’1,8% nei pazienti di etnia asiatica (non giapponesi) e al 2,8% nei pazienti non asiatici. Il tempo mediano all’insorgenza di ILD o reazioni avverse simil-ILD è stato pari a 85 giorni (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QTc Dei 1142 pazienti reclutati negli studi FLAURA e AURA trattati con TAGRISSO 80 mg, lo 0,9% dei pazienti (n=10) ha evidenziato un QTc superiore a 500 msec e il 3,6% dei pazienti (n=41) ha presentato un aumento del QTc rispetto al basale superiore a 60 msec. Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di TAGRISSO ha consentito di predire un aumento concentrazione-dipendente del prolungamento dell’intervallo QTc. Non sono state riportate aritmie correlate al QTc negli studi FLAURA o AURA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Disturbi gastrointestinali Negli studi FLAURA e AURA, la diarrea è stata riportata nel 49% dei pazienti, di cui nel 39% gli eventi erano di grado 1, nel 8,0% di grado 2 e nel 1,2% di grado 3; non sono stati riportati eventi di grado 4 o 5. La riduzione della dose è stata necessaria nello 0,2% dei pazienti e l’interruzione della dose nel 1,4%. Un evento (0,1%) ha portato all’interruzione del trattamento. Negli studi FLAURA e AURA3 il tempo mediano all’insorgenza è stato di 19 giorni e 22 giorni rispettivamente, e la durata mediana degli eventi di grado 2 è stata di 19 giorni e 6 giorni rispettivamente. Eventi ematologici Nei pazienti trattati con TAGRISSO sono state osservate, negli esami di laboratorio, diminuzioni precoci delle conte mediane dei leucociti, linfociti, neutrofili e piastrine che si sono stabilizzate nel corso del tempo e successivamente rimaste al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di normalità. Sono stati riportati eventi avversi di leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia, la maggior parte dei quali sono stati di entità lieve o moderata e non hanno causato interruzioni della dose. Anziani Negli studi FLAURA e AURA3 (N=1142), il 43% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, e il 13% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (<65 anni), un maggior numero di soggetti di età ≥ 65 anni ha riportato reazioni avverse che hanno richiesto modifiche della dose di farmaco (interruzioni o riduzioni) (13,4% versus 7,6%). I tipi di eventi avversi riportati sono risultati simili a prescindere dall’età. I pazienti più anziani hanno riportato un maggior numero di reazioni avverse di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (13,4% versus 9,3%). Non sono state riscontrate differenze complessive in termini di efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani. Un quadro simile nei risultati di sicurezza ed efficacia è stato osservato nell’analisi degli studi AURA di Fase 2. Basso peso corporeo I pazienti in trattamento con TAGRISSO 80 mg con basso peso corporeo (<50 kg) hanno riportato più alte frequenze di eventi avversi di grado ≥3 (52% versus 35%) e prolungamento del QTc (14% versus 4%) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (≥50 kg). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta all’ indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .