Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di SYMTUZA è basato sui dati di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, comparativo, GS-US-299-0102 (N= 103 con D/C/F/TAF), di 2 studi di fase 3 noti come TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763 con D/C/F/TAF), e su tutti i dati degli studi clinici e post-marketing disponibili sui suoi componenti. Poiché SYMTUZA contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si prevedono le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti. Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti naïve al trattamento nello studio di fase 2 (GS-299-0102) e di fase 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001) sono state diarrea (20,0%), eruzione cutanea (12,0%), cefalea (11,6%), nausea (8,8%) e affaticamento (7,1%). Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013) sono state diarrea (7,9%), cefalea (7,6%) e dolore addominale (5,4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune	anemia
Disturbi del sistema immunitario
non comune	ipersensibilità (a farmaci), sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, aumento delle lipoproteine a bassa densità, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
non comune	dislipidemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici
comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
molto comune	cefalea
comune	capogiro
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, nausea
comune	vomito, dolore addominale, distensione dell’addome, dispepsia, flatulenza, enzimi pancreatici aumentati
non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
comune	enzimi epatici aumentati
non comune	epatite acutaa, epatite citoliticaa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	eruzione cutanea (di tipo maculare, maculo- papulare, papulare, eritematosa, generalizzata, esantema pruriginoso e dermatite allergica) comuneprurito, orticaria
non comune	angioedema raroreazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemicia, sindrome di Stevens-Johnsona non notanecrolisi epidermica tossicaa, pustolosi esantematica acuta generalizzataa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune	artralgia, mialgia
non comune	osteonecrosi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastiaa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	astenia, affaticamento
Esami diagnostici
comune	creatinina ematica aumentata

^a Altre reazioni avverse al farmaco osservate esclusivamente con darunavir/ritonavir in altre sperimentazioni e nell’esperienza post-marketing Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea L’eruzione cutanea è una reazione avversa al farmaco comune nei pazienti trattati con darunavir. L’eruzione cutanea è stata per lo più da lieve a moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e risoltasi pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni di fase 2/3 in pazienti naïve al trattamento, il 12% (56/465) dei pazienti che riceveva Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), l’1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea, uno dei quali per eruzione cutanea e ipersensibilità. Nella sperimentazione di fase 3 in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013), il 3,7% (28/763) dei pazienti che ricevevano Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), nessuno ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, sono stati osservati aumenti rispetto al basale dei parametri lipidici a digiuno colesterolo totale, colesterolo HDL,LDL diretto e trigliceridi alla Settimana 48. Gli aumenti mediani rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF rispetto al gruppo DRV/COBI+F/TDF alla Settimana 48. La mediana della variazione del colesterolo totale è stata di 0,74 mmol/L per D/C/F/TAF e di 0,27 mmol/L per DRV/COBI+/F/TDF (p < 0,001). Variazioni rispetto al basale alla Settimana 48 sono state osservate per il colesterolo LDL diretto (0,45 mmol/L con D/C/F/TAF contro 0,13 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001) e il colesterolo HDL (0,11 mmol/L con D/C/F/TAF contro 0,04 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p = 0,001), nonché per i trigliceridi (0,27 mmol/L con D/C/F/TAF contro -0,16 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001). Anomalie muscoloscheletriche Aumento della creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza severa al momento della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). Riduzione della clearance stimata della creatinina Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale valutata, per esempio, utilizzando la Cistatina C (Cist C) come marcatore della filtrazione. Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, aumenti della creatinina sierica e riduzioni dell’eGRF_CG si sono verificati alla prima valutazione durante il trattamento (Settimana 2), rimanendo stabili per 48 settimane. Alla Settimana 48, le variazioni rispetto al basale sono risultate minori per darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) rispetto a darunavir+cobicistat+emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (D+C+F/TDF). La mediana della variazione dell’eGFR_CGè stata di -5,5 mL/min per D/C/F/TAF e -12,0 mL/min per D+C+F/TDF (p<0,001). Utilizzando Cist C come marcatore della filtrazione, la mediana delle variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD-EPI (eGFR_{CKD -EPI Cist C}), è risultata pari rispettivamente a 4,0 mL/min/1,73 m² e 1,6 mL/min/1,73 m² (p = 0,001). Popolazione pediatrica La sicurezza di SYMTUZA nei pazienti pediatrici non è stata esaminata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di SYMTUZA è stata valutata nello studio clinico TMC114-C230 (N = 12) per darunavir con ritonavir e in GS-US-292-0106 (N = 50) per una combinazione a dose fissa contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati provenienti da questi studi hanno evidenziato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di SYMTUZA nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso di almeno 40 kg è simile a quello osservato nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.1). Altre popolazioni speciali Pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o epatite C Le informazioni disponibili sull’uso dei componenti di SYMTUZA in pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o C sono limitate. Dei 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiori probabilità di presentare livelli aumentati di transaminasi epatiche al basale e derivanti dal trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) su circa 70 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento contro l’HIV. In base a questa esperienza limitata, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV sembra essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.