Sovaldi è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico. Dopo somministrazione orale di Sovaldi, sofosbuvir è rapidamente assorbito e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio e un esteso metabolismo intestinale. La scissione idrolitica intracellulare del profarmaco catalizzata da enzimi come la carbossilesterasi 1 e i passaggi sequenziali di fosforilazione catalizzati dalle nucleotide chinasi determinano la formazione dell’analogo trifosfato del nucleoside uridina, che è farmacologicamente attivo. Il principale metabolita inattivo circolante, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell’esposizione sistemica al farmaco, si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo. La molecola originaria sofosbuvir è responsabile del 4% circa dell’esposizione sistemica al farmaco (vedere paragrafo 5.2). Negli studi di farmacologia clinica, sia sofosbuvir sia GS-331007 sono stati monitorati ai fini dell’analisi farmacocinetica. Sofosbuvir è un substrato del trasportatore dei farmaci glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), al contrario di GS-331007. I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina-P (P-gp) nell’intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico o Erba di S. Giovanni,) possono ridurre in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi, e sono quindi controindicati con Sovaldi (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es., modafinil, oxcarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Sovaldi in associazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Sovaldi, quindi, può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori di P-gp e BCRP e quindi non ci si attende un aumento dell’esposizione ai medicinali che costituiscono substrati di questi trasportatori. L’attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediata da vie basate sull’idrolasi e sulla fosforilazione nucleotidica, che in genere presentano una bassa affinità e un’alta capacità, per le quali un’influenza da parte di medicinali somministrati congiuntamente è improbabile (vedere paragrafo 5.2). Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi. Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina). Altre interazioni Le interazioni farmacologiche di Sovaldi con i medicinali che possono essere somministrati congiuntamente sono riassunte nella Tabella 5 (dove l’intervallo di confidenza (confidence interval, CI) al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (geometric least-squares mean, GLSM) è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di equivalenza prestabiliti). La tabella non è esaustiva. Tabella 5: Interazioni tra Sovaldi e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin a,b	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
ANALETTICI
Modafinil	Interazione non studiata.	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con modafinil riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
ANTIARITMICI
Amiodarone	Interazione non studiata.	Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Sovaldi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
ANTICOAGULANTI
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.	Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata.	Sovaldi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
Carbamazepina	Sofosbuvir	Sovaldi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
	↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
	Cmin (NA)
	GS 331007
	↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
	↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
	Cmin (NA)
	(Induzione della P-gp)
Oxcarbazepina	Interazione non studiata.	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicinaf (dose singola da 600 mg)	Sofosbuvir	Sovaldi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
	↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
	↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
	↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
	Cmin (ND)
	(Induzione della P-gp)
Rifabutina	Sofosbuvir	Non è necessario alcun adattamento della dose per Sovaldi in caso di uso in associazione con rifabutina.
	↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
	↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
	Cmin (NA)
	GS 331007
	↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
	↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
	Cmin (NA)
	(Induzione della P-gp)
Rifapentina	Interazione non studiata.	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
INTEGRATORI VEGETALI
Iperico o Erba di S. Giovanni	Interazione non studiata.	Sovaldi è controindicato con iperico o Erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV: INIBITORI DELLA PROTEASI DI HCV
Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Interazione non studiata.	Non esistono dati sull’interazione tra farmaci relativi alla somministrazione di Sovaldi in associazione con boceprevir o telaprevir.
	Effetto atteso:
	↑ Sofosbuvir (TPV)
	↔ Sofosbuvir (BOC)
	↔ GS-331007 (TPV o BOC)
ANALGESICI NARCOTICI
Metadonef (terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])	R-metadone	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o metadone in caso di uso di sofosbuvir in associazione con metadone.
	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
	↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
	S-metadone
	↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
	↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
	↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
	↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
	↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)
	Cmin (ND)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporinae (dose singola da 600 mg)	Ciclosporina	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o ciclosporina all’inizio della cosomministrazione. In seguito può essere necessario un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina.
	↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
	↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
	Cmin (ND)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
	↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
	↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
	Cmin (ND)
Tacrolimuse (da 5 mg in dose singola)	Tacrolimus	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o tacrolimus. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.
	↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
	↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
	Cmin (ND)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
	↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
	↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
	Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenzf (600 mg una volta al giorno)d	Efavirenz	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o efavirenz in caso di uso di sofosbuvir in associazione con efavirenz.
	↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
	↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
	↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
	↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
	↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
	Cmin (ND)
Emtricitabinaf (200 mg una volta al giorno)d	Emtricitabina	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o emtricitabina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con emtricitabina.
	↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
	↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
	↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
	↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
	↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
	Cmin (ND)
Tenofovir disoproxilf (245 mg una volta al giorno)d	Tenofovir	Non è necessario alcun adattamentodella dose per sofosbuvir o tenofovir disoproxil in caso di uso di sofosbuvir in associazione con tenofovir disoproxil.
	↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
	↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
	↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
	↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
	↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
	Cmin (ND)
Rilpivirinaf (25 mg una volta al giornoy)	Rilpivirina	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o rilpivirina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con rilpivirina.
	↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
	↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
	↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
	↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
	↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
	Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI dell’HIV
Darunavir potenziato con ritonavirf (800/100 mg una volta al giorno)	Darunavir	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o darunavir (potenziato con ritonavir) in caso di uso di sofosbuvir in associazione con darunavir.
	↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
	↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
	↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
	↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
	↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
	Cmin (ND)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravirf (400 mg due volte al giorno)	Raltegravir	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o raltegravir in caso di uso di sofosbuvir in associazione con raltegravir.
	↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
	↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
	↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
	↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
	Cmin (ND)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
	↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
	Cmin (ND)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo	Norelgestromina	Non è necessario alcun adattamento della dose per norgestimato/etinil estradiolo in caso di uso di sofosbuvir in associazione con norgestimato/etinil estradiolo.
	↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)
	↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)
	Cmin (ND)
	Norgestrel
	↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
	↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)
	Cmin (ND)
	Etinil estradiolo
	↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)
	↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)
	Cmin (ND)

ND = non disponibile/non pertinente a. Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica del farmaco somministrato con/senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/senza un farmaco somministrato congiuntamente. Nessun effetto = 1,00 b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani c. Confronto basato su controllo storico d. Somministrato come Atripla e. Limite di bioequivalenza 80%-125% f. Limite di equivalenza 70%-143%

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.