SIMVASTATINA RAN 28CPR RIV20MG -Avvertenze e precauzioni

Miopatia/Rabdomiolisi La simvastatina, così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, sensibilità o debolezza associate ad un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi ad esito fatale. Il rischio di miopatia appare aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In uno studio clinico nel quale 41.413 pazienti furono trattati con simvastatina, dei quali 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocavano interazione. In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento è stato di circa 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è maggiorenei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine aventi efficacia simile nella riduzione del colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento con dosi più bassee quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessarioun agente che provoca interazione, deve essere usata una dose più bassa disimvastatina o un regime alternativo a base di statina con minore potenziale di interazione farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurreil rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con 40 mg di simvastatina al giorno (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia era di circa lo 0,05% per i pazienti non-cinesi (n = 7367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Poiché l’unicapopolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina a pazienti asiatici e deve essere impiegata la dose minima necessaria. Ridotta funzione delle proteine di trasporto La ridotta funzione delle proteine di trasporto epatiche OATP epatiche può aumentare l’esposizione sistemica a simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzione può verificarsi sia come risultato dell’inibizione dovuta all’interazione di farmaci (per esempio ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T >C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T >C), che codifica per una proteina meno attiva OATP1B1, hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina ed un maggior rischio di miopatia. In generale, il rischio di miopatia correlato ad una alta dose (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%, senza effettuare test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamati anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio è dell’1,5% nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT). Il rischio relativo è dello 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Quando disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C deve essere tenuto in considerazione per ogni singolo paziente come parte della valutazione rischio-beneficio prima di prescrivere 80 mg simvastatina e devono essere evitate alte dosi in quelli che risultano portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene, nella genotipizzazione, non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi La Creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione dei dati. Qualora i livelli al basale della CK fossero significativamente elevati (>5xULN), i livelli devono essere rimisurati entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Prima del trattamento I pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o il cui dosaggio deve essere aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare senza causa evidente, dolorabilità o debolezza muscolare. Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore di riferimento al basale, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: • Anziani (età ≥ 65 anni) • Donne • Compromissione renale • Ipotiroidismo non controllato • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Precedente anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool. Nei casi suddetti, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha presentato in precedenza disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce dolore muscolare, debolezza o crampi, devono essere valutati i suoi livelli di CK. Se tali livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, sono significativamente elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto. Qualora i sintomi muscolari fossero gravi e causassero disagi quotidiani, anche se i livelli di CK fossero <5xULN, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se per qualsiasi altra ragione si sospettasse una miopatia, il trattamento deve essere interrotto. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine (vedere paragrafo 4.8). Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano ad essere normali, può essere considerata la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto controllo medico. È stata osservata un’incidenza più elevata di miopatia nei pazienti in cui il dosaggio è stato gradualmente aumentato a 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano misurazioni periodiche della CK poiché possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è assicurazione che tale monitoraggio prevenga la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore elettiva e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica maggiore. Misure per ridurre il rischio di miopatia causato da interazioni con medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla terapia concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali che contengono cobicistat), e con gemfibrozil, ciclosporina, e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazen con certi dosaggi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti affetti da HoFH, il rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con simvastatina. Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, l’uso contemporaneo di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali che contengono cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con i potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano di circa 5 volte o più l’AUC) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, si deve porre cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. L’associazione di simvastatina e gemfibrozil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con simvastatina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. La simvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è ritenutoindispensabile, il trattamento con la statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con l’associazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento. La terapia con le statine può esserereintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrazione contemporanea di Simvastatina Ranbaxy e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. L’uso contemporaneo di simvastatina a dosaggi superiori ai 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. In pazienti affetti da HoFH deve essere evitato l’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno e lomitapide. (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 in concomitanza con simvastatina, in particolare dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia. Quando si somministra contemporaneamente simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dosedi simvastatina. Per alcuni inibitori moderati del CYP3A4 ad esempio diltiazem, è raccomandata una dose massima di20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2). Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico), che possono entrambi causare miopatia quando somministrati in monoterapia. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni), che coinvolgeva pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di LDL-C ben controllati, su simvastatina 40 mg al giorno, con o senza ezetimibe 10 mg, non vi era alcun beneficio incrementale sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi ipolipemizzanti (≥1g al giorno) di niacina (acido nicotinico). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) o medicinali che contengono niacina devono considerare attentamente i potenziali benefici e rischi e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando la dose di entrambi i medicinali viene aumentata. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o in concomitanza ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg con rilascio modificato. Poiché l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, dato che l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai pazienti non cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici. L’acipomox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene l’acipomox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici sui muscoli può essere simile a quello della niacina. Effetti epatici Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti (>3xULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Quando in questi pazienti è stato interrotto o sospeso il trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi generalmente sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento. Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento se clinicamente indicato. I pazienti in cui la dose viene gradualmente aumentata fino a 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima dell’aumento della dose, 3 mesi dopo l’aumento del dosaggio a 80 mg, e periodicamente in seguito (ad esempio ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questa tipologia di pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, in particolare se raggiungono 3xULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Si noti che ALT può avere origine dai muscoli, quindi i valori aumentati di ALT con CK possono indicare miopatia (vedere sopra paragrafo Miopatia/Rabdomiolisi). Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non-fatale nei pazienti che assumono statine, tra cui simvastatina. Se durante il trattamento con simvastatina si verifica grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, si deve prontamente interrompere la terapia. Se non viene trovata un’eziologia alternativa, non si deve iniziare nuovamente il trattamento con simvastatina. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano elevate quantità di alcool. Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (<3xULN) delle transaminasi sieriche a seguito di terapia con simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito all’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento. Diabete Mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Malattia polmonare interstiziale Casi di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, inclusa simvastatina, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Presentano caratteristiche che possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato, non ci sono stati effetti rilevabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Si deve consigliare alle adolescenti di adottare metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata superiore a 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale o nelle ragazze pre-menarca. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.