SILDENAFIL AUR 8CPR RIV 50MG -Interazioni
Effetti di altri medicinali su sildenafil. Studi in vitro : Il metabolismo di sildenafil è mediato principalmente dalle isoforme 3A4 (via principale) e 2C9 (via minore) del citocromo P450 (CYP). Pertanto gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance di sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearence. Studi in vivo : L’analisi farmacocinetica eseguita negli studi clinici ha indicato una riduzione della clearance di sildenafil se somministrato con gli inibitori di CYP3A4 (quali ketoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene in questi pazienti non sia stato osservato un aumento dell’incidenza di eventi avversi, quando sildenafil viene somministrato in concomitanza con gli inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 25 mg. La somministrazione concomitante dell’inibitore della HIV proteasi, che è un potente inibitore di P450, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) con sildenafil (100 mg in singola dose) ha causato un aumento del 300% (4 volte) della Cmax di sildenafil e un aumento del 1.000% (11 volte) dell’AUC plasmatica di sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil sono stati di circa 200 ng/ml rispetto a circa 5 ng/ml quando sildenafil è stato somministrato da solo, coerentemente con gli effetti marcati di ritonavir su un’ampia gamma di substrati del citocromo P450. Sildenafil non ha effetto sulla farmacocinetica di ritonavir. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica la somministrazione concomitante di sildenafil con ritonavir non è consigliata (vedere paragrafo 4.4) e in ogni caso la dose massima di sildenafil non deve eccedere in alcuna circostanza i 25 mg entro le 48 ore. La somministrazione concomitante dell’inibitore della HIV proteasi saquinavir, un inibitore di CYP3A4, allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg in singola dose) ha causato un aumento del 140% della Cmax di sildenafil e un aumento del 210% dell’AUC di sildenafil. Sildenafil non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di saquinavir (vedere paragrafo 4.2). Si prevede che gli inibitori di CYP3A4 più forti, quali ketoconazolo e itraconazolo abbiano effetti maggiori. Quando una dose singola di 100 mg di sildenafil è stata somministrata con eritromicina, uno specifico inibitore di CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni), c’è stato un aumento del 182% nell’esposizione sistemica a sildenafil (AUC). In volontari maschi sani normali, non c’è stata evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione o successiva emivita di sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico di CYP3A4, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil se somministrato con sildenafil (50 mg) in volontari sani. Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo della parete intestinale di CYP3A4 e può causare modesti aumenti dei livelli plasmatici di sildenafil. Singole dosi di antiacidi (magnesio idrossido/alluminio idrossido) non hanno influenzato la biodisponibilità di sildenafil. Benché non siano stati condotti studi di interazione specifici per tutti i medicinali, l’analisi farmacocinetica eseguita sulla popolazione non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica di sildenafil in seguito alla somministrazione concomitante con inibitori di CYP2C9 (quali tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori di CYP2D6 (quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici), tiazidici e diuretici correlati, diuretici dell’ansa e diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti del canale del calcio, antagonisti beta-adrenorecettori o induttori del metabolismo di CYP450 (come rifampicina, barbiturici). In uno studio di volontari sani maschi, la co-somministrazione dell’antagonista dell’endotelina, bosentan (un induttore [moderato] della CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente CYP2C19) allo stato stazionario (125 mg due volte al giorno) con il sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) causa una diminuzione dell’AUC e Cmax del sildenafil rispettivamente del 62.6% e 55.4%. Quindi, la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, si ritiene causare una grande diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di sildenfil. Nicorandil è un ibrido dell’attivatore del canale di potassio e nitrato. A causa del componente nitrato può potenzialmente interagire in modo serio con sildenafil. Effetti di sildenafil su altri medicinali. Studi in vitro : Sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50>150 mcM) del citocromo P450. Considerate le concentrazioni plasmatiche massime di circa 1 mcM dopo le dosi raccomandate, è improbabile che sildenafil alteri la clearance dei substrati di questi isoenzimi. Non ci sono dati sull’interazione di sildenafil e inibitori non specifici della fosfodiesterasi quali teofillina e dipiridamolo. Studi in vivo : Coerentemente con i suoi noti effetti sulla sequenza ossido nitrico/cGMP (vedere paragrafo 5.1), sildenafil ha mostrato di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati e la sua somministrazione concomitante con donatori dell’ossido nitrico o nitrati in qualsiasi forma è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Riociguat: studi preclinici hanno mostrato un effetto additivo di riduzione della pressione sanguigna sistemica quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non vi è stata evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di sildenafil in pazienti che assumono una terapia alfa-bloccante può portare a ipotensione sintomatica in pochi soggetti sensibili. È più probabile che ciò accada entro 4 ore dopo la somministrazione di sildenafil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi di interazione specifici farmaco-farmaco l’afa-bloccante doxazosina (4 e 8 mg) e sildenafil (25, 50 o 100 mg) sono stati somministrati simultaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con una terapia a base di doxazosina. In questa popolazione, sono state osservate ulteriori riduzioni medie della pressione sanguigna in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e ulteriori riduzioni medie della pressione sanguigna in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg rispettivamente. Quando sildenafil e doxazosina sono stati somministrati simultaneamente a pazienti stabilizzati con terapia di doxazosina, sono stati riportati raramente casi di pazienti che hanno sviluppato ipotensione posturale sintomatica. Queste segnalazioni includevano capogiri e sensazione di leggerezza, ma non sincope. Non sono comparse interazioni significative quando sildenafil (50 mg) è stato somministrato in concomitanza con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati da CYP2C9. Sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg). Sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’aumento degli effetti ipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli medi massimi di alcool di 80 mg/dl. Il raggrupamento delle seguenti classi di antipertensivi non ha mostrato alcuna differenza nel profilo degli effetti indesiderati nei pazienti che assumevano sildenafil rispetto al trattamento placebo: diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, medicinali antipertensivi (vasodilatatori o ad azione centrale), neurobloccanti adrenergici, bloccanti del canale del calcio e bloccanti alfa-adrenorecettori. In uno studio specifico di interazione in cui sildenafil (100 mg) veniva somministrato in concomitanza con amlodipina in pazienti ipertesi, vi è stata ulteriore riduzione della pressione sanguigna sistolica in posizione supina di 8 mmHg. La corrispondente riduzione ulteriore della pressione sanguigna diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste ulteriori riduzioni della pressione sanguigna sono state di entità simile a quelle osservate quando sildenafil è stato somministrato in monoterapia a pazienti sani (vedere paragrafo 5.1). Sildenafil (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori dell’HIV proteasi, saquinavir e ritonavir, entrambi substrati di CYP3A4. In volontari maschi sani, il sildenafil allo stato stazionario (80mg tre volte al giorno) causa un aumento del 49.8% dell’AUC di bosentan e un aumento del 42% della Cmax di bosentan (125mg due volte al giorno).
