Effetto dei farmaci co-somministrati su rosuvastatina Inibitori della proteina di trasporto: rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto incluso il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore dell’efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosuvastatina Accord con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante di Rosuvastatina Accord e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina Accord è controindicata in pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori della proteasi: sebbene l’esatto meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante con inibitori della proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto in combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg ritonavir), in volontari sani, è stato associato ad un aumento di circa tre volte e sette volte, rispettivamente, di AUC e C_max di rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione dell’adattamento del dosaggio di rosuvastatina, sulla base del previsto aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso concomitante di Rosuvastatina Accord e gemfibrozil determina un aumento di 2 volte della C_max e AUC di rosuvastatina (vedi paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguale a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia quando somministrati da soli. La dose da 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare con la dose da 5 mg. Ezetimibe: In soggetti ipercolesterolemici, l’uso concomitante di 10 mg di Rosuvastatina Accord e 10 mg di ezetimibe comporta un aumento di 1,2 volte della AUC di rosuvastatina (Tabella 1). In termini di effetti indesiderati, una interazione farmacodinamica tra Rosuvastatina Accord ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosuvastatina Accord. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC (0- t) del 20% e una diminuzione della C_max del 30% di rosuvastatina. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati di studi effettuati in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare Rosuvastatina Accord contemporaneamente ad altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose di Rosuvastatina Accord deve essere adattata. Bisogna iniziare con una dose giornaliera di 5 mg di Rosuvastatina Accord se l’aumento previsto in termini di esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di Rosuvastatina Accord deve essere regolata in modo che l’esposizione di rosuvastatina attesa non ecceda quella di 40 mg di dose giornaliera di Rosuvastatina Accord, assunta senza interagire con medicinali, per esempio, una dose di 20 mg di Rosuvastatina Accord con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di Rosuvastatina Accord con la combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione da rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Regime di dosaggio del Farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1-volte↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3,1-volte↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2,8 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1-volte↑
Clopidogrel dose di carico 300 mg. Seguita da 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	2 volte
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1,9-volte↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni	10 mg, dose singola	1,6-volte↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5- volte↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1.4- volte↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte**↑
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	1.2- volte **↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Erithromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	28%↓
Baicalina 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓
* I dati forniti come variazione di "x-volte" rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione% rappresentano la% di differenza rispetto alla sola rosuvastatina.
L’aumento è indicato come "↑", nessuna variazione come "↔", la diminuzione con "↓".
** Diversi studi di interazione sono stati effettuati a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Effetto della rosuvastatina sui medicinali co-somministrati Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Rosuvastatina Accord nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es., warfarin o un altro anticoagulante cumarinico), possono provocare un aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalized Ratio, INR). L’interruzione o riduzione del dosaggio di Rosuvastatina Accord può comportare una diminuzione dell’INR. In tali situazioni, un monitoraggio appropriato dell’INR è auspicabile. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TSO): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento dell’AUC di etinil estradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Negli studi clinici, tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente usata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri farmaci: Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, con digossina non sono attese interazioni clinicamente rilevanti. Acido fusidico : Non sono stati condotti studi d’interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, eventi muscolari, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservati con l’uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico, successivamente alla immissione in commercio. Di conseguenza, la combinazione rosuvastatina e acido fusidico non è raccomandata. Se possibile, si raccomanda una temporanea interruzione del trattamento con rosuvastatina. Se inevitabile, i pazienti devono essere strettamente monitorati. Popolazione pediatrica: Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.