Dose iniziale La terapia con Novastan deve essere iniziata sotto la guida di un medico esperto in disturbi della coagulazione. La dose iniziale per i pazienti adulti senza insufficienza epatica con HIT di tipo II deve essere di 2 mcg /kg/min, da somministrare sotto forma di un’infusione continua (vedere Modo di somministrazione). Prima della somministrazione di Novastan, è necessario interrompere la terapia con eparina e si deve determinare il valore basale di aPTT. Raccomandazioni standard Monitoraggio: In generale, la terapia con Novastan si controlla attraverso il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). I test sugli effetti anticoagulanti (incluso l’aPTT) raggiungono i livelli di steady–state tipicamente entro 1–3 ore dalla somministrazione di Novastan. Il target range per l’aPTT allo steady–state è di 1,5–3,0 volte il valore basale, ma non deve eccedere i 100 secondi. Può essere necessario adattare il dosaggio per ottenere l’aPTT voluto (vedere Modifiche del dosaggio). L’aPTT deve essere controllato due ore dopo l’inizio dell’infusione allo scopo di controllare che il suo valore rientri nel range terapeutico voluto. Successivamente, l’aPTT deve essere controllato almeno una volta al giorno. Modifiche del dosaggio: Dopo la somministrazione della dose iniziale di Novastan, il dosaggio può essere adattato in base al decorso clinico del paziente fino a quando l’aPTT allo steady–state non rientri nel range terapeutico voluto (da 1,5 a 3,0 volte il valore basale ma non deve eccedere i 100 secondi). In caso di aumentati valori dell’aPTT (superiore a 3 volte quello basale o 100 secondi) è necessario sospendere l’infusione fino a quando l’aPTT non ritorni entro un valore desiderato compreso fra 1,5 e 3 volte quello basale (tipicamente entro 2 ore dalla sospensione dell’infusione) e quindi riprendere l’infusione ad una velocità pari alla metà di quella usata precedentemente. Controllare nuovamente l’aPTT dopo 2 ore. La dose massima consigliata è di 10 mcg /kg/min. La durata massima consigliata per il trattamento è di 14 giorni, sebbene esista una limitata esperienza clinica con somministrazione del prodotto per tempi più lunghi (vedere paragrafo 5.1).

Schema posologico standard Velocità di infusione iniziale 2 mcg/kg/min.			Pazienti critici III/con insufficienza epatica Velocità di infusione iniziale 0,5 mcg/kg/min.
aPTT (s)	Modifica della velocià di infusione	aPTT successivo	Modifica della velocià di infusione .	aPTT successivo
< 1,5 volte il basale	Aumentare di 0,5 mcg/kg/min.	2 ore	Aumento di 0,1 mcg/kg/min	4 ore
1,5–3,0 volte il basale (non superare 100 s)	Nessuna modifica	2 ore; dopo 2 aPTT consecutivi entro il target range, Controllare almeno una volta al giorno	Nessuna modifica	4 ore; dopo 2 aPTT consecutivi entro il target range, Controllare almeno una volta al giorno
> 3,0 il basale o > 100 s	Sospendere l’infusione fino a che aPTT è 1,5–3,0 volte il basale; Riprendere dimezzando la velocità di infusione precedente	2 ore	Sospendere l’infusione fino a che aPTT è 1,5–3,0 il basale; Riprendere dimezzando la velocità di infusione precedente	4 ore

Modo di somministrazione: Novastan si presenta sotto forma di un concentrato (250 mg/2,5 ml) da diluire 100 volte prima dell’infusione, per ottenere una concentrazione finale di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6). Le velocità standard d’infusione per la dose iniziale raccomandata di 2 mcg /kg/min. (1 mg/ml concentrazione finale) sono dettagliate nella tabella seguente. Anche le velocità standard d’infusione per i pazienti con insufficienza epatica moderata (Child–Pugh Classe B), post intervento cardiaco e pazienti critici con una velocità iniziale di infusione di 0,5 mcg /kg/min sono dettagliate nella tabella seguente:

Peso corporeo (kg)	Velocità d’infusione (ml/hr)
	2 mcg /kg/min	0,5 mcg /kg/min
50	6	1,5
60	7	1,8
70	8	2,1
80	10	2,4
90	11	2,7
100	12	3,0
110	13	3,3
120	14	3,6
130	16	3,9
140	17	4,2

Informazioni supplementari su popolazioni speciali: Pazienti anziani Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti anziani. Bambini ed adolescenti (<18 anni di età) Sono disponibili dati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto su 18 bambini (da neonati a sedicenni) e dati pubblicati. In questa popolazione di pazienti la dose sicura ed efficace o l’ efficace target range per aPTT o il tempo di coagulazione attivato (ACT) per Novastan non sono stati definiti con precisione (vedere le Sezioni 5.1 e 5.2). Insufficienza renale Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). I dati riguardanti l’uso di Novastan in emodialisi sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con un bolo iniziale (250 mcg /kg) seguito da un’infusione continua di 2 mcg /kg/min. L’infusione viene sospesa 1 ora prima della fine della procedura. Il target range per l’ACT è 170–230 secondi (misurato con il dispositivo Haemotec). In pazienti già in trattamento con Novastan non è necessario il bolo iniziale. La clearance del Novastan causata dalle membrane ad alto flusso usate in emodialisi ed emofiltrazione venovenosa continua è risultata clinicamente irrilevante. Insufficienza epatica Per i pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Child Pugh Class B), si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,5 mcg /kg/min (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’aPTT deve essere controllato attentamente e la dose deve essere adattata secondo le indicazioni cliniche. L’uso di Novastan è controindicato nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa. Pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici I dati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici/pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) con insufficienza sistemica (multipla) d’organo sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con una velocità iniziale di infusione di 0,5 mcg /kg/min (massimo 10 mcg /kg/min) e adattata per ottenere un range aPTT di 1,5–3,0 volte il valore basale (ma senza superare i 100 secondi). In pazienti critici/pazienti in ICU con grave insufficienza (multipla) d’organo (valutato con SOFA–II, APACHE–II o scale analoghe) si raccomanda una dose di mantenimento minore. È necessario tener conto dello stato clinico dei pazienti, ed in particolare delle alterazioni acute della funzionalità epatica, e la velocità di infusione deve essere accuratamente adattata in modo da mantenere l’aPTT nel range desiderato. Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio per essere certi di raggiungere e mantenere i valori target di aPTT. Pazienti con HIT di tipo II sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) Sono disponibili dati limitati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II sottopostia intervento coronarico percutaneo. Sulla base dei dati, in assenza di alternative, la terapia può essere iniziata con una dose in bolo di 350 mcg /kg nell’’arco di 3 – 5 minuti seguita da una dose in infusione di 25 mcg /kg/min. L’ACT deve essere controllato 5 – 10 minuti dopo la somministrazione della dose in bolo. Se l’ACT è superiore a 300 s si può proseguire con l’intervento. Se invece l’ACT è al di sotto dei 300 s, deve essere somministrata un’ulteriore dose in bolo di 150 mcg /kg, la velocità di infusione va aumentata a 30 mcg /kg/min e l’ACT deve essere controllato dopo 5 – 10 minuti . Se l’ACT risulta superiore a 450 s, la velocità di infusione deve essere diminuita a 15 mcg /kg/min, e devono essere controllati i valori dell’ACT dopo 5 –10 minuti. Una volta raggiunto un ACT terapeutico di un valore tra 300 e 450 s, proseguire la dose in infusione per tutta la durata dell’intervento. Le misurazioni dell’ACT sono state eseguite sia con il dispositivo Haemotec sia con Haemochrom. L’efficacia e la sicurezza di Novastan utilizzato in combinazione con inibitori della GPIIb/IIIa non è stata stabilita.

Peso corporeo (kg)	Per ACT 300–450 secondi Dose iniziale 25 mcg/kg/min			Se ACT <300 secondi Adattamento della dose † 30 mcg /kg/min			Se ACT >450 secondi Adattamento della dose 15 mcg/kg/min
	Dose in bolo (mcg)	Dose in infusione ( mcg /min)	Velocità di infusione(ml/h)	Dose in bolo (mcg)	Dose in infusione (mcg/ min)	Velocità di infusione(ml/h)	Dose in infusione (mcg /min)	Velocità di infusione(ml/h)
50	17500	1250	75	7500	1500	90	750	45
60	21000	1500	90	9000	1800	108	900	54
70	24500	1750	105	10500	2100	126	1050	63
80	28000	2000	120	12000	2400	144	1200	72
90	31500	2250	135	13500	2700	162	1350	81
100	35000	2500	150	15000	3000	180	1500	90
110	38500	2750	165	16500	3300	198	1650	99
120	42000	3000	180	18000	3600	216	1800	108
130	45500	3250	195	19500	3900	234	1950	117
140	49000	3500	210	21000	4200	252	2100	126

NOTA: Novastan concentrato viene diluito prima dell’uso a 1 mg/ml = 1000 mcg (mcg)/ml † Somministrare una dose in bolo supplementare e.v. di 150 mcg /kg se ACT <300 secondi. Non sono disponibili informazioni specifiche sul dosaggio per pazienti con insufficienza epatica sottoposti a PCI. Per questa ragione non è raccomandato l’uso di Novastan per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica che devono subire un PCI. Raccomandazioni d’uso per pazienti per i quali sia stato programmato il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali. L’uso di anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) deve essere ritardato fino alla sostanziale risoluzione della trombocitopenia (piastrine>100 x 10⁹/l) onde evitare una trombosi microvascolare associata alla cumarina e cancrena venosa a carico degli arti. Si deve iniziare con la dose di mantenimento prevista, escludendo un dosaggio di attacco.

Test per il tempo di Protrombina (PT) di Quick

Test per il tempo di Protrombina (PT) di Owren

Pei il PT test di Quick valgono le seguenti raccomandazioni: La somministrazione contemporanea di Novastan e di anticoagulanti orali di tipo cumarinico produce un effetto combinato sull’INR quando viene utilizzato il PT test di Quick. L’INR dipende sia dalla dose di Novastan sia dall’International Sensitivity Index (ISI) del reagente tromboplastinico utilizzato. In generale, con dosi di Novastan fino a 2 mcg /kg/min, Novastan può essere sospeso quando l’INR raggiunge il valore 4 con la terapia combinata.

Quando viene utilizzato il PT test di Owren, il campione di plasma viene diluito in maniera considerevole prima dell’analisi e valgono le seguenti raccomandazioni: I test in vitro indicano che non esiste alcun effetto clinicamente significativo sul valore dell’INR a una concentrazione plasmatica tipica determinata da una dose di circa 2 mcg /kg/min. Tuttavia, concentrazioni di Novastan più elevate possono portare ad un incremento dei valori dell’INR. Il valore target per l’INR in corso di terapia combinata deve essere uguale a quello raccomandato con l’ uso del solo anticoagulante orale, cioè 2–3.

Per entrambi i PT tests di Quick e di Owren: La somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) viene raccomandata per un minimo di 5 giorni. Durante la somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali, l’INR deve essere misurato quotidianamente. In corso di somministrazione contemporanea il valore target per l’INR deve trovarsi all’interno dell’intervallo terapeutico in base al tipo di test utilizzato (vedi sopra) per almeno 2 giorni prima della sospensione del Novastan. La misurazione di INR deve essere ripetuta dopo 4–6 ore dalla sospensione di Novastan. Se l’INR ripetuto risulta inferiore al range terapeutico desiderato, l’infusione con Novastan deve essere ripresa e la procedura deve essere ripetuta ogni giorno fino a quando non sia raggiunto il range terapeutico desiderato per gli anticoagulanti da soli. Per dosi superiori a 2 mcg /kg/min, la relazione fra INR con anticoagulanti orali da soli o con anticoagulanti orali associato a Novastan è meno prevedibile. A tali alti dosaggi, la dose di Novastan deve essere ridotta temporaneamente fino a 2 mcg /kg/min per rendere maggiormente prevedibile l’INR con anticoagulanti orali da soli (vedere sopra). L’INR con Novastan e anticoagulanti orali in associazione deve essere misurato da 4 a 6 ore dopo la diminuzione della dose di Novastan.