Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori effetti indesiderati relativi ad ognuno di questi medicinali. Gli eventi avversi segnalati nei pazienti trattati con ribavirina in associazione con interferone alfa–2a sono essenzialmente uguali a quelli segnalati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Epatite C cronica Gli eventi avversi segnalati più frequentemente con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a 180 mcg sono risultati prevalentemente di gravità da lieve a moderata. La maggior parte sono risultati gestibili senza il bisogno di interrompere la terapia. Epatite C cronica in pazienti precedentemente non–responsivi Complessivamente, il profilo di sicurezza della ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a in pazienti precedentemente non–responsivi è risultato simile a quello nei pazienti mai sottoposti al trattamento. In uno studio clinico condotto su pazienti non–responder alla terapia precedente con interferone alfa–2b/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o a 72 settimane di trattamento, la frequenza di interruzione della terapia per eventi avversi o anormalità dei valori di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa–2a e dal trattamento con ribavirina è risultata pari al 6% e al 7%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 48 settimane e al 12% e al 13%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, le frequenze di interruzione del trattamento con peginterferone alfa–2a e del trattamento con ribavirina sono risultate più elevate nei bracci di trattamento per 72 settimane (13% e 15%) che nei bracci di trattamento per 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla terapia precedente con peginterferone alfa–2b/ribavirina a causa di tossicità ematologica sono stati esclusi da questo studio clinico. In un altro studio clinico, i pazienti non–responder con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak compreso tra 3 e 6) e basse conte piastriniche al basale di 50.000/mm³ sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche degli esami di laboratorio osservate durante le prime 20 settimane dello studio clinico comprendevano anemia (il 26% dei pazienti ha avuto un livello di emoglobina < 10 g/dl), neutropenia (il 30% ha avuto una conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 750/mm³), e trombocitopenia (il 13% ha avuto una conta piastrinica <50.000/mm³) (vedere paragrafo 4.4). Co–infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana Nei pazienti con co–infezione da HIV–HCV, i profili degli eventi avversi clinici segnalati per il peginterferone alfa–2a, in monoterapia o in associazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con mono–infezione da HCV. Per i pazienti con co–infezione da HIV–HCV che ricevono ribavirina e peginterferone alfa–2a in associazione sono stati riferiti altri effetti indesiderati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa–2a, entro le prime 4 settimane, è risultato associato a diminuzioni delle conte assolute delle cellule CD4+ senza una riduzione della percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione delle conte delle cellule CD4+ è risultata reversibile alla riduzione della dose o al termine di terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa–2a non ha avuto un impatto negativo osservabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow–up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti con co–infezione con conte delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del peginterferone alfa–2a). La Tabella 5 mostra gli effetti indesiderati segnalati nei pazienti che hanno ricevuto la terapia con ribavirina e peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a. Tabella 5: Effetti indesiderati segnalati con la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a per i pazienti con HCV

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota*
	≥ 1/10	Da ≥ 1/100 a < 1/10	Da ≥ 1/1.000 a < 1/100	Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000	< 1/10.000
Infezioni ed infestazioni		Infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, candidiasi orale, herpes simplex	Infezione delle vie respiratorie inferiori, polmonite, infezione delle vie urinarie, infezione cutanea	Endocardite, otite esterna
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Neoplasia epatica maligna
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia neutropenia	Trombocitopenia, linfadenopatia		Pancitopenia	Anemia aplastica	Aplasia pura delle cellule della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario			Sarcoidosi, tiroidite	Anafilassi, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide	Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica	Rigetto di impianto di fegato e rene, malattia di Vogt–Koyanagi–Harada
Patologie endocrine		Ipotiroidismo, ipertiroidismo	Diabete
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Disidratazione
Disturbi psichiatrici	Depressione, insomnia	Alterazione dell’umore, disturbi emotivi, ansia, aggressività, nervosismo, riduzione di libido	Ideazione di suicidio, allucinazioni, rabbia	Suicidio, disturbo psicotico		Mania, disturbi bipolari, ideazione omicida
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, compromissione della concentrazione	Compromissione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi, sonnolenza	Neuropatia periferica	Coma, convulsioni, paralisi facciale
Patologie dell’occhio		Vista annebbiata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia	Emorragia retinica	Neuropatia ottica, papilloedema, disturbo vascolare retinico, retinopatia, ulcera corneale	Perdita della vista	Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, mal d’orecchio	Perdita dell’udito
Patologie cardiache		Tachicardia, palpitazioni, edema periferico		Infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina, aritmia tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, pericardite
Patologie vascolari		Rossore	Ipertensione	Emorragia cerebrale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, tosse	Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola	Sibilo	Polmonite interstiziale con esito fatale, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, dolore addominale	Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione orale, sanguinamento gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, stipsi, secchezza della bocca	Sanguinamento gastrointestinale, cheilite, gengivite	Ulcera peptica, pancreatite		Colite ischemica, colite ulcerosa
Patologie epatobiliari			Disfunzione epatica	Insufficienza epatica, colangite, steatosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite, prurito, pelle secca	Eruzione cutanea, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbo cutaneo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna			Necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, angioedema, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, artralgia	Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo scheletrico, crampi muscolari		Miosite		Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale, sindrome nefrotica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, irrigidimenti, dolore, astenia, affaticamento, reazione nella sede di iniezione, irritabilità	Dolore al torace, malattia similinfluenzale, malessere, letargia, vampate di calore, sete
Esami diagnostici		Riduzione del peso
Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura				Sovradosaggio

* Identificati nell’esperienza post–marketing Valori di laboratorio: Negli studi clinici di ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a, la maggior parte dei casi di valori di laboratorio anomali è stata gestita con modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Con il trattamento con l’associazione di peginterferone alfa–2a e ribavirina, fino al 2% dei pazienti ha avuto un aumento dell’alanina–aminotransferasi (ALT) che ha portato alla modifica della dose o all’interruzione del trattamento. L’emolisi è la tossicità dose–limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dl è stata osservata fino nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con ribavirina 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa–2a e fino nel 19% dei pazienti trattati in associazione con interferone alfa–2a. Quando ribavirina alla dose di 800 mg è stata associata al peginterferone alfa–2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata inizialmente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata contemporaneamente ad un aumento compensatorio dei reticolociti. La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e i trombociti (2% dei pazienti). Una neutropenia moderata (conta assoluta dei neutrofili (CAN): 0,749–0,5x10⁹/L) e una neutropenia grave (CAN: < 0,5x10⁹/L) sono state osservate nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a. Un aumento dei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con ribavirina utilizzata in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a e i valori sono ritornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo il termine della terapia. In casi rari (2/755) questo era associato alla manifestazione clinica (gotta acuta). Valori di laboratorio per pazienti con co–infezione da HIV–HCV Anche se le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si sono verificate più frequentemente nei pazienti con HIV–HCV, è stato possibile gestire la maggior parte mediante la modifica della dose e l’uso di fattori di crescita e ha richiesto raramente l’interruzione prematura del trattamento. La riduzione dei valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) al di sotto delle 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa–2a in monoterapia e in associazione. La riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa–2a in monoterapia e in associazione. L’anemia (emoglobina < 10 g/dL) è stata segnalata rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa–2a in monoterapia o in associazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili