Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l’ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Elenco tabellare delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi (SOC)	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			trombocitopenia²
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema²
Patologie endocrine	diabete mellito1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		diminuzione dell’appetito³
Disturbi psichiatrici					depressione2,5
Patologie del sistema nervoso	mal di testa2,4 vertigini²	parestesia4		polineuropatia² perdita di memoria²	neuropatia periferica² disturbi del sonno (compresi insonnia ed incubi)²
Patologie vascolari		vampate di calore³ ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse³			dispnea2,5
Patologie gastrointestinali	costipazione² nausea² dolore addominale³ diarrea³ flatulenza³	dispepsia³ malattia da reflusso gastroesofageo³ nausea³ secchezza delle fauci4 gastrite4	pancreatite²
Patologie epatobiliari			aumento delle transaminasi epatiche²	ittero² epatite²	colelitiasi5 colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito2,4 eruzione cutanea2,4 orticaria2,4			sindrome di Stevens-Johnson² eritema multiforme5
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	mialgia2,4	artralgia³ spasmi muscolari³ dolore al collo³ mal di schiena4 debolezza muscolare4 dolore alle estremità4	miopatia (compresa miosite)² rabdomiolisi²		miopatia necrotizzante immuno-mediata² disturbi tendinei, a volte complicati da rottura²
Patologie renali e urinarie				ematuria²
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella				ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia² affaticamento³	dolore toracico³ dolore³ astenia4 edema periferico4
Esami diagnostici	incremento della ALT e/o della AST4	incremento della CPK ematica³ incremento della gamma-glutamiltransfe-rasi³ test di funzionalità epatica anomala³

¹La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ²Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l’esperienza post-marketing. ³Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). ⁴Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ⁵Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing. Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate in modo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono essere valutate. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: • Disfunzioni sessuali. • Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene : in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica : nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato : come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Indagini diagnostiche In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 x ULN consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK > 10 x ULN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe e una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola), (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di MAORIS nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina In uno studio clinico della durata di 52 settimane, condotto in bambini ed adolescenti, incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità (ULN) e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X ULN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. Durante uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati picchi di ALT e/o AST (≥ 3 x ULN consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina, questi valori sono stati rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per il picco del CPK (≥ 10 x ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni avverse rare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.