Cholecomb è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazioni Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. La co-somministrazione di Cholecomb con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori di Proteasi: Sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della C_max della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). L’associazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all’associazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni. Inibitori dei trasportatori proteici : La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Cholecomb con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C_max e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali di 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente. Questi pazienti devono iniziare con la dose da 5 mg. Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1.5 e 1.7 volte rispettivamente). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. Acido fusidico: Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Altre Interazioni Antiacido: La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC_0-t e del 30% nella C_max della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina. Enzimi Citocromo P450: I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Studi preclinici hanno mostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l’ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o l’N-acetiltrasferasi. Antagonisti della Vitamina K : Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nell’ International Normalised Ratio (INR). L’interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell’ INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’INR. La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi. Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l’ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se Cholecomb viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi Orali/ Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) : L’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina : La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Altri Medicinali: In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina. In studi clinici di interazione l’ezetemibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co-somministrazione. La cimetidina somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata qui sotto): Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Tabella 1 Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Modifica nell’ AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1 volte ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni	Dose singola da 5 mg	3.8-fold ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, singola dose	3,1 volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, singola dose	2,8 volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, singola dose	2,7 volte ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, singola dose	2,6 volte ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, single dose	2,3 volte ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2,2 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1 volte ↑
Clopidogrel dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore	20 mg, singola dose	2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, singola dose	1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, singola dose	1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, singola dose	1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, singola dose	1,4 volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, singola dose	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, singola dose	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, singola dose	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, singola dose	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, singola dose	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, singola dose	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, singola dose	47% ↓

* Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola. I dati forniti con una variazione% rappresentano la% di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo “↔”, mentre la diminuzione con il simbolo “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del dosaggio se necessario devono essere condotti con i monocomponenti e dopo aver impostato la dose opportuna è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Cholecomb 5 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 5 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe. Cholecomb 10 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe. Cholecomb 20 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.