Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione della ADPKD e pienamente consapevoli dei rischi della terapia con tolvaptan, comprese la tossicità epatica e la necessità di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Posologia Jinarc deve essere somministrato due volte al giorno in regimi di dosi frazionate di 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg. La dose del mattino deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione. La seconda dose giornaliera può essere assunta con o senza cibo. In base a questi regimi di dosi frazionate, le dosi giornaliere totali sono 60, 90 o 120 mg. Titolazione della dose La dose iniziale è 60 mg di tolvaptan al giorno in regime di dose frazionata di 45 mg + 15 mg (45 mg da assumere quando ci si sveglia e prima della colazione e 15 mg da assumere 8 ore dopo). La dose iniziale deve essere gradualmente aumentata fino a un regime di dose frazionata di 90 mg di tolvaptan (60 mg + 30 mg) al giorno e successivamente fino a una dose frazionata massima di 120 mg di tolvaptan (90 mg + 30 mg) al giorno, se tollerata, con intervalli di almeno una settimana tra le titolazioni. La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela per evitare che dosi elevate non siano ben tollerate a causa di un aumento eccessivamente rapido. In funzione della tollerabilità, i pazienti possono ridurre il dosaggio. I pazienti devono essere mantenuti alla più alta dose tollerabile di tolvaptan. Lo scopo della titolazione della dose è bloccare l’attività della vasopressina sui recettori renali V2 nel modo più completo e costante possibile, mantenendo al contempo un accettabile equilibrio dei liquidi (vedere paragrafo 4.4). Per monitorare l’adeguatezza dell’inibizione della vasopressina, si raccomandano misurazioni dell’osmolalità urinaria. Un periodico monitoraggio dell’osmolalità plasmatica o del sodio sierico (per calcolare l’osmolalità plasmatica) e/o del peso corporeo deve essere predisposto per tenere sotto controllo il rischio di disidratazione secondaria agli effetti acquaretici di tolvaptan in caso di insufficiente assunzione di acqua da parte del paziente. La sicurezza e l’efficacia di Jinarc nella CKD di stadio 5 non sono state valutate adeguatamente e pertanto il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l’insufficienza renale progredisce in CKD di stadio 5. La dose del mattino di Jinarc deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione. La seconda dose giornaliera può essere assunta con o senza cibo. La terapia deve essere interrotta in presenza di una ridotta capacità di bere o di reperire acqua (vedere paragrafo 4.4). Tolvaptan non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere chiesto di bere quantità sufficienti d’acqua o di altri liquidi (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamento della dose per pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A Nei pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5), le dosi di tolvaptan devono essere ridotte secondo le modalità riportate di seguito:

Dose frazionata giornaliera di tolvaptan	Dose ridotta (una volta al giorno)
90 + 30 mg	30 mg (ulteriore riduzione a 15 mg se 30 mg non sono ben tollerati)
60 + 30 mg	30 mg (ulteriore riduzione a 15 mg se 30 mg non sono ben tollerati)
45 + 15 mg	15 mg

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A Nei pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A le dosi di tolvaptan devono essere ridotte secondo le modalità riportate di seguito:

Dose frazionata giornaliera di tolvaptan	Dose frazionata ridotta
90 + 30 mg	45 + 15 mg
60 + 30 mg	30 + 15 mg
45 + 15 mg	15 + 15 mg

Ulteriori riduzioni devono essere prese in considerazione se i pazienti non tollerano le dosi ridotte di tolvaptan. Popolazione anziana L’età avanzata non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan. Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia di tolvaptan in pazienti con ADPKD di età superiore ai 50 anni non sono state ancora stabilite. Compromissione della funzionalità renale Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è richiesto un aggiustamento della dose. Non sono stati condotti studi clinici in soggetti con una clearance della creatinina < 10 mL/min o in pazienti dializzati. Il rischio di danno epatico in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR < 20) può risultare aumentato; in questi pazienti è necessario un attento monitoraggio della tossicità epatica. I dati relativi a pazienti con CKD di stadio 3 sono più limitati rispetto a quelli di pazienti di stadio 1 o 2 (vedere paragrafo 5.1). Compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si devono valutare attentamente benefici e rischi del trattamento con Jinarc. I pazienti devono essere gestiti con attenzione e gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente (vedere paragrafo 4.4). Jinarc è controindicato in pazienti con aumento degli enzimi epatici e/o segni o sintomi di danno epatico prima dell’inizio del trattamento, che soddisfino i requisiti per l’interruzione permanente di tolvaptan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tolvaptan non è raccomandato nella fascia d’età pediatrica. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza essere masticate.