Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai 1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo, DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione mediana per i pazienti del braccio INTELENCE è stata di 52,3settimane. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (incidenza ≥ 10% nel braccio INTELENCE) di ogni grado di intensità, che sono insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio INTELENCE verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio INTELENCE verso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con INTELENCE e del 5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il 2,2% nel braccio INTELENCE verso 0% nel braccio placebo). Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculopapulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la settimana 4. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile nel braccio INTELENCE negli studi clinici DUET (rash ≥ grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne versus 51/539 [9,5%] uomini; l’interruzione causata dal rash è stata riportata in 3/60 [5,0%] donne versus 10/539 [1,9%] uomini) (vedere paragrafo 4.4). Non c’è stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4). Tabella con elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o superiore (≥grado 2), riportate nei pazienti trattati con INTELENCE, sono riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come "BR"). Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco (ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero di pazienti inclusi negli studi DUET.

Tabella 2: Studi clinici DUET-1 e DUET-2
Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Frequenza:	ADR (INTELENCE + BR versus placebo + BR)
Patologie del sistema emolinfopoietico	comune	trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%)
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs 0,3%), ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	diabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs 0,7%), ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%), ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), iperlipidemia (2,5% vs 1,3%)
	non comune	anoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%)
Disturbi psichiatrici	comune	ansia (1,7% vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%)
	non comune	stato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento (0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del sonno (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sogni anormali (0,2% vs 0,2%)
Patologie del sistema nervoso	comune	neuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs 4,5%)
	non comune	convulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%), amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%), sonnolenza (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia (0,2% vs 0%), disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%)
Patologie dell’occhio	non comune	visione offuscata (0,7% vs 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	non comune	vertigini (0,2% vs 0,5%)
Patologie cardiache	comune	infarto del miocardio (1,3% vs 0,3%)
	non comune	fibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina pectoris (0,5% vs 0,3%)
Patologie vascolari	comune	ipertensione (3,2% vs 2,5%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	broncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5% vs 0,5%)
Patologie gastrointestinali	comune	malattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%), diarrea (7,0% vs 11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%), nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs 3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%)
	non comune	pancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%), distensione addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca (0,3% vs 0%), conati di vomito (0,2% vs 0%)
Patologie epatobiliari	non comune	epatite (0,2% vs 0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%), epatite citolitica (0,3% vs 0%), epatomegalia (0,5% vs 0,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	molto comune	rash (10,0% vs 3,5%)
	comune	sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%)
	non comune	edema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs 0,2%), prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs 0,2%)
Patologie renali e urinarie	comune	insufficienza renale (2,7% vs 2,0%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	ginecomastia (0,2% vs 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	affaticamento (3,5% vs 4,6%)
	non comune	pigrizia (0,2% vs 0%)

Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate in altri studi clinici sono state edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di INTELENCE sono state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica epidermica (molto rara; < 0,01%). Alterazioni cliniche di laboratorio Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei pazienti del gruppo di trattamento con INTELENCE verso il gruppo di trattamento con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli bianchi (2,0% vs 4,3%). Descrizione di reazioni avverse selezionate Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da ricostituzione immunitaria In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).Osteonecrosi Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (dai 6 ai 18 anni di età) La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti è basata su un’analisi alla settimana 48 dello studio clinico di Fase II PIANO a singolo braccio nel quale 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, hanno ricevuto INTELENCE in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti. L’eruzione cutanea è stata riportata con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (eruzione cutanea ≥ grado 2 è stata riportata in 13/64 [20,3%] femmine versus 2/37 [5,4%] maschi; l’interruzione causata dall’eruzione cutanea è stata riportata in 4/64 [6,3%] femmine versus 0/37 [0%] maschi) (vedere paragrafo 4.4). Il più delle volte l’eruzione cutanea era da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare e si è verificato nella seconda settimana della terapia. L’eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva nell’arco di 1 settimana continuando la terapia. Altre popolazioni speciali Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con INTELENCE, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza post marketing con INTELENCE Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al trattamento con INTELENCE. Tali reazioni di ipersensibilità erano caratterizzate da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.